Předoperační neantracyklinová chemoterapie, durvalumab +/- radioterapie u trojnásobně negativního karcinomu prsu (PANDoRA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky/pacientky s histologicky potvrzeným invazivním karcinomem prsu, ER <10 %, PR <10 % a HER2-negativní, u kterých je plánována adjuvantní RT a u kterých je předoperační RT proveditelná.
2. Doporučuje se klinické stadium II-III podle AJCC 8. definice, jakýkoli stav uzlin (cT2-4N0 nebo cT1-4N1-3), biopsie klinicky podezřelých lymfatických uzlin k potvrzení stavu uzlin.
3. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
4. Minimálně 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
5. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
6. Tělesná hmotnost > 30 kg.
7. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.
8. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
9. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 1). Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

11. Pacientky s multifokálním, multicentrickým nebo bilaterálním karcinomem prsu jsou povoleny, pokud byla všechna podezřelá ložiska biopsií a považována za „triple negativní“ podle kritéria 1.

    Mužští účastníci:

12. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze C tohoto protokolu, během období léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

    Ženské účastnice:

13. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha C), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v příloze C OR
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby dodržovat pokyny pro antikoncepci v příloze C.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před randomizací (viz Příloha C). Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
4. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
5. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
6. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
7. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.

8. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

9. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
10. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
12. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
13. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
14. Historie aktivní primární imunodeficience.
15. Známá aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
17. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
18. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.
19. Rakovina prsu stadia IV (metastatická).
20. Zánětlivá rakovina prsu