Präoperative nicht-Anthrazyklin-Chemotherapie, Durvalumab +/- Strahlentherapie bei dreifach negativem Brustkrebs (PANDoRA)

Einschlusskriterien:

1. Männliche/weibliche Patientinnen mit histologisch bestätigtem invasivem Brustkrebs, ER <10 %, PR <10 % und HER2-negativ, für die eine adjuvante RT geplant ist und bei denen eine präoperative RT durchführbar ist.
2. Klinisches Stadium II-III gemäß der 8. Definition des AJCC, jeder Knotenstatus (cT2-4N0 oder cT1-4N1-3), Biopsien klinisch verdächtiger Lymphknoten zur Bestätigung des Knotenstatus werden empfohlen.
3. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, müssen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters einholen und ggf. vor Ort erforderliche Genehmigungen einholen.
4. Mindestens 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
5. Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
6. Körpergewicht >30kg.
7. Bereitstellung einer archivierten Tumorgewebeprobe oder einer neu erhaltenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.
8. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
9. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 1). Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

11. Patientinnen mit multifokalem, multizentrischem oder bilateralem Brustkrebs sind zugelassen, wenn alle verdächtigen Herde biopsiert wurden und gemäß Kriterium 1 als „dreifach negativ“ eingestuft wurden.

    Männliche Teilnehmer:

12. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang C dieses Protokolls anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Spermien zu spenden.

    Weibliche Teilnehmer:

13. Eine Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang C), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang C OR
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Verhütungsempfehlungen in Anhang C zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang C). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der gegen einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
6. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
7. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 4 Wochen, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

8. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
   3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)

9. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

   1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
   2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
10. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

11. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
12. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
15. Bekannte aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B, Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
17. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
18. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.
19. Brustkrebs im Stadium IV (metastasiert).
20. Entzündlicher Brustkrebs