Предоперационная неантрациклиновая химиотерапия, дурвалумаб +/- лучевая терапия при тройном негативном раке молочной железы (PANDoRA)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского/женского пола с гистологически подтвержденным инвазивным раком молочной железы, ER <10%, PR <10% и HER2-отрицательными, для которых запланирована адъювантная ЛТ и которым возможна предоперационная ЛТ.
2. Клиническая стадия II-III по определению AJCC 8, любой узловой статус (cT2-4N0 или cT1-4N1-3), рекомендуется биопсия клинически подозрительных лимфатических узлов для подтверждения узлового статуса.
3. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
4. Возраст не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.
5. Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование.
6. Масса тела >30 кг.
7. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Тканевые блоки, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
8. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
9. Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (таблица 1). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.
10. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

11. Пациенты с мультифокальным, мультицентровым или двусторонним раком молочной железы допускаются, если все подозрительные очаги были подвергнуты биопсии и признаны «тройными отрицательными» по критерию 1.

    Участники мужского пола:

12. Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении C к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

    Женщины-участницы:

13. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение C), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении C ИЛИ
    2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, изложенным в Приложении C, в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до рандомизации (см. Приложение C). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
4. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
5. История аллогенной трансплантации органов.
6. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
7. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель, за исключением случаев, когда это обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период последующего наблюдения за интервенционным исследованием.

8. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

   1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
   2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

9. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
   2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
10. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

11. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
12. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. История активного первичного иммунодефицита.
15. Известная активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека. Пациенты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
17. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
18. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.
19. IV стадия (метастатическая) рака молочной железы
20. Воспалительный рак молочной железы