Pre-operatieve niet-anthracycline chemotherapie, Durvalumab +/- bestralingstherapie bij triple negatieve borstkanker (PANDoRA)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke patiënten met histologisch bevestigde invasieve borstkanker, ER <10%, PR <10% en HER2-negatief voor wie adjuvante RT gepland is en bij wie preoperatieve RT haalbaar is.
2. Klinisch stadium II-III volgens de AJCC 8e definitie wordt elke nodale status (cT2-4N0 of cT1-4N1-3), biopsies van klinisch verdachte lymfeklieren om de nodale status te bevestigen aangemoedigd.
3. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
4. Minstens 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
5. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
6. Lichaamsgewicht >30kg.
7. Een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie hebben verstrekt. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.
8. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1.
9. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 1). Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.
10. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

11. Patiënten met multifocale, multicentrische of bilaterale borstkanker zijn toegestaan ​​als alle verdachte foci zijn gebiopteerd en volgens criterium 1 als "drievoudig negatief" worden beschouwd.

    Mannelijke deelnemers:

12. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage C van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren.

    Vrouwelijke deelnemers:

13. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage C), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage C OR
    2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage C te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan randomisatie een positieve urine-zwangerschapstest heeft (zie bijlage C). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
4. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
6. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
7. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.

8. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
   3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

9. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
   2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
   3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
10. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
12. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
13. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
15. Bekende actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus. Patiënten met een verleden of verdwenen HBV-infectie komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
16. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
17. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
18. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
19. Stadium IV (gemetastaseerde) borstkanker
20. Inflammatoire borstkanker