Quimioterapia não antraciclina pré-operatória, Durvalumabe +/- radioterapia em câncer de mama triplo negativo (PANDoRA)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino/feminino com câncer de mama invasivo confirmado histologicamente, ER <10%, RP <10% e HER2-negativo para os quais a RT adjuvante está planejada e nos quais a RT pré-operatória é viável.
2. Estágio clínico II-III pela 8ª definição do AJCC, qualquer estado nodal (cT2-4N0 ou cT1-4N1-3), biópsias de linfonodos clinicamente suspeitos para confirmar o estado nodal são encorajadas.
3. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
4. Pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
5. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
6. Peso corporal > 30kg.
7. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.
8. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
9. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 1). As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.
10. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

11. Pacientes com câncer de mama multifocal, multicêntrico ou bilateral são permitidos se todos os focos suspeitos tiverem sido biopsiados e considerados "triplo negativo" de acordo com o critério 1.

    Participantes masculinos:

12. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice C deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

    Participantes do sexo feminino:

13. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice C), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice C OU
    2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice C durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da randomização (consulte o Apêndice C). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
4. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
5. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
6. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
7. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.

8. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

9. História de outra malignidade primária, exceto por:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
10. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

11. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
12. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. História de imunodeficiência primária ativa.
15. Infecção ativa conhecida, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
16. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
17. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
18. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
19. Câncer de mama estágio IV (metastático)
20. Câncer de mama inflamatório