Præoperativ ikke-antracyklin kemoterapi, Durvalumab +/- strålebehandling ved tredobbelt negativ brystkræft (PANDoRA)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige patienter med histologisk bekræftet invasiv brystkræft, ER <10%, PR <10% og HER2-negative, for hvem der er planlagt adjuverende RT, og hvor præoperativ RT er mulig.
2. Klinisk stadium II-III i henhold til AJCC 8. definition, enhver nodalstatus (cT2-4N0 eller cT1-4N1-3), biopsier af klinisk mistænkelige lymfeknuder til bekræftelse af nodalstatus tilskyndes.
3. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
4. Mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
5. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
6. Kropsvægt >30 kg.
7. Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.
8. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
9. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 1). Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

11. Patienter med multifokal, multicentrisk eller bilateral brystkræft er tilladt, hvis alle mistænkelige foci er blevet biopsieret og vurderet som "triple negative" i henhold til kriterium 1.

    Mandlige deltagere:

12. En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks C i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

    Kvindelige deltagere:

13. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag C), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i appendiks C ELLER
    2. En WOCBP, der indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag C under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før randomisering (se bilag C). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) ).
3. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
4. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Historie om allogen organtransplantation.
6. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
7. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.

8. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

9. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   1. Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
10. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

11. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
12. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
15. Kendt aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
16. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
17. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
18. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.
19. Stadie IV (metastatisk) brystkræft
20. Inflammatorisk brystkræft