Studie fáze II neoadjuvantní chemoterapie plus durvalumab (MEDI4736) a tremelimumab u pokročilého stadia rakoviny vaječníků (TRU-D) (KGOG3046)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený adenokarcinom vaječníku, vejcovodu, primární pobřišnice
2. Klinické stadium IIIC/IV
3. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
4. Žena ve věku 20 let v době získání informovaného souhlasu
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 1
6. Musí mít očekávanou délku života alespoň 16 týdnů
7. Tělesná hmotnost > 30 kg

8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). <<To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.>>
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži: Kreatinin CL (ml/min) = Hmotnost (kg) x (140 – Věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl) Ženy: Kreatinin CL (ml/min) = Hmotnost (kg) x (140 – Věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

9. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
2. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 60 dnů
3. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
4. Jakákoli předchozí léčba anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (včetně durvalumabu a tremelimumabu)

5. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem nebo tremelimumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
6. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. <<změnit podle potřeby na základě jakýchkoli kombinačních studií s jinými protirakovinnými látkami>>
7. Velký chirurgický výkon (kromě diagnostické laparoskopie) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
8. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
11. Jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stádia 1, karcinomu endometria stupně 1/2 nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let. Pacientky s anamnézou lokalizovaného karcinomu prsu mohou být způsobilé za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii více než dva roky před registrací a že pacientka zůstává bez rekurentního nebo metastatického onemocnění
12. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
13. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku
14. Průměrný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočteno ze 3 EKG (během 15 minut s odstupem 5 minut) << Pro durvalumab ± tremelimumab v kombinaci s látkou s proarytmickým potenciálem nebo kde účinek kombinace na QT není známo, zda má být toto kritérium zachováno. V případě potřeby by měla být konzultována bezpečnost pacienta a srdeční EKG>>.
15. Historie aktivní primární imunodeficience