Un estudio de fase II de quimioterapia neoadyuvante más durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab en cáncer de ovario en estadio avanzado (TRU-D) (KGOG3046)

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de ovario, trompa de Falopio, peritoneo primario confirmado histológicamente
2. Estadio clínico IIIC/IV
3. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidos evaluaciones de detección.
4. Mujer mayor de 20 años en el momento de la obtención del consentimiento informado
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 ~ 1
6. Debe tener una esperanza de vida de al menos 16 semanas.
7. Peso corporal >30 kg

8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (LSN). <<Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.>>
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
   • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o Depuración de creatinina calculada CL>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

   Hombres: CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x Creatinina sérica (mg/dL) Mujeres: CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
   • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 60 días
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
4. Cualquier tratamiento previo con anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (incluidos durvalumab y tremelimumab)

5. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
6. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). <<modifique según sea necesario en función de cualquier estudio de combinación con otros agentes anticancerígenos>>
7. Procedimiento de cirugía mayor (excepto laparoscopia diagnóstica) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
8. Historia del trasplante alogénico de órganos.

9. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
10. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
11. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial de grado 1/2 u otros tumores sólidos, incluidos los linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratado curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años. Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de dos años antes del registro y que la paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
12. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
13. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferido) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
14. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia) << Para durvalumab ±tremelimumab en combinación con un agente con potencial proarrítmico o cuando el efecto del combinación en QT no se sabe si este criterio debe mantenerse. La seguridad del paciente y el electrocardiograma cardíaco deben consultarse según sea necesario>>.
15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa