Et fase II-studie af neoadjuverende kemoterapi plus durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab i avanceret stadium af ovariecancer (TRU-D) (KGOG3046)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet adenocarcinom i æggestokke, æggeleder, primær peritoneum
2. Klinisk stadium IIIC/IV
3. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
4. Kvinde 20 år ældre på tidspunktet for erhvervelse af informeret samtykke
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 ~ 1
6. Skal have en forventet levetid på mindst 16 uger
7. Kropsvægt >30 kg

8. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Blodpladeantal ≥100 x 109/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). <<Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.>>
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

   Hanner: Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL) Hunner: Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

9. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
2. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 60 dage
3. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
4. Enhver tidligere behandling med anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (inklusive durvalumab og tremelimumab)

5. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
6. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. <<ændre efter behov baseret på eventuelle kombinationsundersøgelser med andre anticancermidler>>
7. Større kirurgisk indgreb (undtagen diagnostisk laparoskopi) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
8. Historie om allogen organtransplantation.

9. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
11. Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1/2 eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden involvering af knoglemarv) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år. Patienter med en historie med lokaliseret brystkræft kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi mere end to år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
12. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
13. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før studiestart
14. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum) << For durvalumab ±tremelimumab i kombination med et middel med pro-arytmisk potentiale eller hvor effekten af kombination på QT vides ikke, om dette kriterium skal bibeholdes. Patientsikkerhed og hjerte-EKG bør konsulteres efter behov>>.
15. Anamnese med aktiv primær immundefekt