Een fase II-onderzoek naar neoadjuvante chemotherapie plus durvalumab (MEDI4736) en tremelimumab bij eierstokkanker in een gevorderd stadium (TRU-D) (KGOG3046)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van eierstok, eileider, primair peritoneum
2. Klinisch stadium IIIC/IV
3. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle plaatselijk vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Data Privacy Directive in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, waaronder screening evaluaties.
4. Vrouw van 20 jaar ouder op het moment van verkrijging van geïnformeerde toestemming
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 ~ 1
6. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 16 weken
7. Lichaamsgewicht >30kg

8. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). <<Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.>>
   • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
   • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinineklaring CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

   Mannen: Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL) Vrouwen: Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

9. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

   • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
   • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
10. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AstraZeneca-personeel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 60 dagen
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
4. Elke eerdere behandeling met anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (inclusief durvalumab en tremelimumab)

5. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
6. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel. <<indien nodig aanpassen op basis van eventuele combinatiestudies met andere middelen tegen kanker>>
7. Grote chirurgische ingreep (behalve diagnostische laparoscopie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
8. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

9. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
11. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1/2 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥5 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde borstkanker kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze hun adjuvante chemotherapie meer dan twee jaar voorafgaand aan registratie hebben voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
12. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
13. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
14. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten) << Voor durvalumab ±tremelimumab in combinatie met een middel met pro-aritmisch potentieel of waarbij het effect van de combinatie op QT is niet bekend of dit criterium behouden moet blijven. De veiligheid van de patiënt en het ECG van het hart moeten indien nodig worden geraadpleegd >>.
15. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie