Eine Phase-II-Studie mit neoadjuvanter Chemotherapie plus Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab bei Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium (TRU-D) (KGOG3046)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Eierstocks, des Eileiters, des primären Peritoneums
2. Klinisches Stadium IIIC/IV
3. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Auswertungen.
4. Frau, die zum Zeitpunkt des Erwerbs der Einverständniserklärung 20 Jahre älter war
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 ~ 1
6. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 16 Wochen haben
7. Körpergewicht >30kg

8. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). <<Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.>>
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-Clearance CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männer: Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl) Frauen: Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

9. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 60 Tagen
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
4. Jede frühere Behandlung mit Anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (einschließlich Durvalumab und Tremelimumab)

5. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
6. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. <<nach Bedarf aufgrund von Kombinationsstudien mit anderen Antikrebsmitteln ändern>>
7. Größerer chirurgischer Eingriff (außer diagnostische Laparoskopie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
8. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

9. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
11. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1/2 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore einschließlich Lymphome (ohne Beteiligung des Knochenmarks) kurativ behandelt ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥5 Jahre. Patientinnen mit lokalisiertem Brustkrebs in der Anamnese können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als zwei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt
12. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
13. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten
14. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten) Kombination auf QT ist nicht bekannt, ob dieses Kriterium beibehalten werden sollte. Die Patientensicherheit und das Herz-EKG sollten bei Bedarf hinzugezogen werden>>.
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche