PDR001 + Panobinostat pro melanom a NSCLC

Kritéria pro zařazení:

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

• Pacienti musí před jakýmkoliv screeningovým postupem poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Věk 18 let nebo starší.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
• Schopný polykat a uchovávat perorální lék Panobinostat
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza melanomu nebo NSCLC
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Pacienti s melanomem a NSCLC musí klinicky progredovat, jak stanovil ošetřující lékař na předchozí linii anti-PD-1/PD-L1 terapie. Pokud dostali více než jednu linii předchozí léčby, poslední léčba musí být anti-PD-1/PDL-1 inhibitorem, samotným nebo v kombinaci s jinou systémovou terapií (např. chemoterapie, inhibitor CTLA4).
• Pacienti s NSCLC, o kterých je známo, že mají cílené genomové změny (včetně delece exonu 19 EGFR nebo substituce L858R, přeuspořádání ALK, fúze ROS1, fúze NTRK 13, mutace BRAF V600), museli progredovat nebo nemohli tolerovat cílenou terapii schválenou FDA. změny uvedené výše, navíc k progresi blokády kontrolního bodu PD-1/L1, aby byly způsobilé pro studii. Pacienti s melanomem, o kterých je známo, že mají mutaci BRAF V600, museli progredovat nebo nemohli tolerovat terapii cílenou na BRAF s inhibitorem MEK nebo bez něj kromě inhibitoru kontrolního bodu PD-1/PD-L1, aby byli způsobilí pro studii.

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

• Přítomnost symptomatických metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo metastáz do CNS, které vyžadují lokální terapii zaměřenou na CNS (jako je radioterapie nebo chirurgický zákrok), nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů během předchozích 2 týdnů. Pacienti s reziduálními symptomy, které jsou buď kontrolovány, nebo se po léčbě zlepšují, se budou moci zúčastnit studie.
• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné mAb v anamnéze
• Předchozí léčba inhibitorem HDAC
• Pacienti, kteří splňují následující laboratorní kritéria:

hematologie:

• Počet neutrofilů </=1500/mm3
• Počet krevních destiček </=100 000/mm3
• Hemoglobin < 8 g/dl (podpora transfuze je povolena ke splnění způsobilosti)

Biochemie:

• AST/SGOT a ALT/SGPT >3 x horní hranice normálu (ULN) nebo > 5,0 x ULN, pokud je zvýšení transamináz způsobeno onemocněním
• Sérový bilirubin > 1,5 x ULN
• Clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřená) </=40 ml/min

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (NYHA stupeň >/= 2), nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významná arytmie
  • Korigovaný QT (QTcF) > 450 ms pro muže a ženy pomocí Fridericiovy korekce při screeningu EKG nebo vrozeného syndromu dlouhého QT
  • Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 3 měsíce před vstupem do studie
  • Přítomnost jakýchkoli klinicky významných srdečních arytmií, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo poruchy vedení
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %, jak je stanoveno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobné hradlové akvizice (MUGA)
  • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
  • Léky vyvolaná pneumonitida v anamnéze
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu.
  • Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
  • Známá anamnéza aktivní infekce HBV nebo HCV. Testování stavu HBV nebo HCV není nutné, pokud to není klinicky indikováno nebo pokud pacient nemá v anamnéze infekci HBV nebo HCV.
  • Neřešený průjem ≥ CTCAE stupeň 2 nebo přítomnost zdravotního stavu spojeného s chronickým průjmem (jako je syndrom dráždivého tračníku, zánětlivé onemocnění střev).
  • Maligní onemocnění, jiné než to, které je léčeno v této studii. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují následující: malignity, které byly léčeny kurativním způsobem a nerecidivovaly během 2 let před studijní léčbou; kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže; jakákoli malignita považovaná za indolentní a která nikdy nevyžadovala systémovou chemoterapii nebo imunoterapii (např. duktální karcinom in situ, některé lymfomy nízkého stupně, intraepiteliální neoplazie prostaty vysokého stupně, monoklonální gamapatie nejasného významu); a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
  • Jakýkoli stav, který by bránil účasti pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost, dodržování postupů klinické studie nebo interpretace výsledků studie.
  • Systémová protinádorová léčba do 2 týdnů od první dávky studijní léčby. Pro cytotoxická činidla, která mají velkou opožděnou toxicitu, např. mitomycin C a nitrosomočoviny, 4 týdny jsou indikovány jako vymývací období. U pacientů, kteří dostávají protinádorovou imunoterapii, jako jsou antagonisté CTLA-4, jsou jako vymývací období indikovány 3 týdny
  • Pacienti vyžadující chronickou léčbu systémovou steroidní terapií jinou než substituční dávkou steroidů při nedostatečnosti nadledvin. Topické, inhalační, nazální a oční steroidy jsou povoleny.
  • Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu jakýmkoli imunosupresivním lékem (jiným než steroidy, jak je popsáno výše). Pacienti s předchozí anamnézou alogenní transplantace orgánů budou vyloučeni.
  • Použití jakýchkoli živých vakcín do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
  • Velký chirurgický výkon do 2 týdnů od první dávky studované léčby (mediastinoskopie, zavedení zařízení pro centrální žilní přístup a zavedení sondy pro výživu nejsou považovány za velký chirurgický výkon).
  • Pacient, který podstoupil hrudní radioterapii plicních polí ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby, nebo pacienti, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií na stupeň CTCAE ≤1 (kromě alopecie a lymfopenie). Pro všechna ostatní anatomická místa (včetně radioterapie hrudních obratlů a žeber) radioterapie ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo se nezlepšila z toxicit souvisejících s radioterapií na stupeň CTCAE ≤1 (kromě alopecie a lymfopenie). Paliativní radioterapie kostních lézí ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby je povolena.
  • Účast v intervenční, výzkumné studii do 2 týdnů od první dávky studijní léčby.
  • Přítomnost toxicity ≥ CTCAE stupně 2 (kromě alopecie, bez ohledu na stupeň), lymfopenie, periferní neuropatie a ototoxicity, které jsou vyloučeny, pokud je ≥ CTCAE stupeň 3) v důsledku předchozí protinádorové léčby.
  • Použití růstových faktorů stimulujících hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GMCSF, M-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku. Erytroidní stimulační činidlo je povoleno, pokud bylo zahájeno alespoň 2 týdny před první dávkou studijní léčby.
  • Těhotné nebo kojící ženy, kde je gravidita definována jako stav ženy po početí až do ukončení březosti, potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG.

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 150 dnů po poslední dávce PDR001. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly více než 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem vhodným pro věk (např. obecně 40-59 let), vazomotorické symptomy v anamnéze (např. návaly horka) bez jiného lékařského odůvodnění nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání hodnocené léčby a po dobu 150 dnů po ukončení studijní léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Současné užívání silných induktorů CYP3A4 (karbamazepin, modafinil, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenytoin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) nebo silných inhibitorů, jako je cimetidin, grapefruitový džus a sevillské pomeranče, jak je uvedeno v příloze E. Pokud se pacient může zbavit těchto látek léky a dostanou alternativní terapii, pak budou způsobilí, pokud před zahájením protokolární terapie uplynuly 4 poločasy této medikace.