PDR001 + Panobinostat per melanoma e NSCLC

Criterio di inclusione:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening.
• Età 18 anni o più.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• In grado di deglutire e trattenere il farmaco orale Panobinostat
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di melanoma o NSCLC
• Performance status ECOG di 0-2
• I pazienti con melanoma e NSCLC devono essere progrediti clinicamente come stabilito dal medico curante in una precedente linea di terapia anti-PD-1/PD-L1. Se hanno ricevuto più di una linea di terapia precedente, l'ultimo trattamento deve essere con un inibitore anti-PD-1/PDL-1, da solo o in combinazione con un'altra terapia sistemica (ad es. chemioterapia, inibitore CTLA4).
• I pazienti con NSCLC noti per avere alterazioni genomiche mirate (inclusa la delezione dell'esone 19 dell'EGFR o la sostituzione L858R, il riarrangiamento di ALK, la fusione di ROS1, le fusioni di NTRK 13, la mutazione BRAF V600), devono essere progrediti o non possono tollerare la terapia mirata approvata dalla FDA per il alterazioni sopra menzionate, oltre alla progressione sul blocco del checkpoint PD-1/L1 per essere ammissibili allo studio. I pazienti con melanoma che sono noti per avere la mutazione BRAF V600 devono essere progrediti o non possono tollerare la terapia mirata al BRAF con o senza inibitore di MEK in aggiunta all'inibitore del checkpoint PD-1/PD-L1 per essere eleggibili per lo studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

• Presenza di metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC che richiedono una terapia locale diretta al SNC (come radioterapia o intervento chirurgico) o dosi crescenti di corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti. I pazienti con sintomi residui che sono controllati o migliorano dopo il trattamento potranno partecipare allo studio.
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAb
• Precedente trattamento con un inibitore dell'HDAC
• Pazienti che soddisfano i seguenti criteri di laboratorio:

Ematologia:

• Conta dei neutrofili di </=1500/mm3
• Conta piastrinica di </=100.000/mm3
• Emoglobina < 8 g/dL (il supporto trasfusionale è consentito per soddisfare l'idoneità)

Biochimica:

• AST/SGOT e ALT/SGPT >3 x limite superiore della norma (ULN) o >5,0 x ULN se l'innalzamento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia
• Bilirubina sierica > 1,5 x ULN
• Clearance della creatinina (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurato) </=40 ml/min

• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Malattie cardiache clinicamente significative e/o non controllate come insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado NYHA >/= 2), ipertensione non controllata o aritmia clinicamente significativa
  • QT corretto (QTcF) > 450 msec per maschi e femmine che utilizzano la correzione di Fridericia sull'ECG di screening o sindrome congenita del QT lungo
  • Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile <3 mesi prima dell'ingresso nello studio
  • Presenza di qualsiasi aritmia cardiaca clinicamente significativa, ad es. aritmie ventricolari, sopraventricolari, nodali o anomalie della conduzione
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%, come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dall'acquisizione con gating multiplo (MUGA)
  • Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che richieda immunosoppressione sistemica. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
  • Storia di polmonite indotta da farmaci
  • Infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica.
  • Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Storia nota di infezione attiva da HBV o HCV. Il test per lo stato di HBV o HCV non è necessario a meno che non sia clinicamente indicato o il paziente abbia una storia di infezione da HBV o HCV.
  • Diarrea irrisolta ≥ CTCAE grado 2 o presenza di condizione medica associata a diarrea cronica (come sindrome dell'intestino irritabile, malattia infiammatoria intestinale).
  • Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 2 anni prima del trattamento in studio; tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto chemioterapia sistemica o terapia immunoterapica (es. carcinoma duttale in situ, alcuni linfomi di basso grado, neoplasia prostatica intraepiteliale di alto grado, gammopatia monoclonale di significato indeterminato); e carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo.
  • Qualsiasi condizione che impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, rispetto delle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio.
  • Terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. Per gli agenti citotossici che hanno una maggiore tossicità ritardata, ad es. mitomicina C e nitrosourea, 4 settimane è indicato come periodo di washout. Per i pazienti che ricevono immunoterapie antitumorali come gli antagonisti del CTLA-4, 3 settimane sono indicate come periodo di washout
  • Pazienti che richiedono un trattamento cronico con terapia steroidea sistemica, diversa dalla dose sostitutiva di steroidi nel contesto dell'insufficienza surrenalica. Sono consentiti steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici.
  • Pazienti che ricevono un trattamento sistemico con qualsiasi farmaco immunosoppressore (diverso dagli steroidi come descritto sopra). Saranno esclusi i pazienti con precedente storia di trapianto d'organo allogenico.
  • Uso di qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
  • Interventi chirurgici maggiori entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio (mediastinoscopia, inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale e inserimento di un tubo di alimentazione non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
  • Pazienti che hanno ricevuto radioterapia toracica a campi polmonari ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al grado CTCAE ≤1 (eccetto alopecia e linfopenia). Per tutti gli altri siti anatomici (inclusa la radioterapia alle vertebre toraciche e alle costole) radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non si è ripresa dalle tossicità correlate alla radioterapia al grado CTCAE ≤1 (eccetto alopecia e linfopenia). È consentita la radioterapia palliativa per lesioni ossee ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Partecipazione a uno studio interventistico e sperimentale entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
  • Presenza di tossicità di grado 2 ≥ CTCAE (eccetto alopecia, indipendentemente dal grado), linfopenia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono escluse se ≥ grado 3 CTCAE) dovute a precedente terapia antitumorale.
  • Uso di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GMCSF, M-CSF) ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. È consentito un agente stimolante l'eritroide purché sia ​​stato avviato almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Donne in gravidanza o in allattamento, dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 150 giorni dopo l'ultima dose di PDR001. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto più di 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato all'età (ad es. generalmente 40-59 anni), anamnesi di sintomi vasomotori (es. vampate di calore) in assenza di altra giustificazione medica o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del trattamento in studio e per 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (carbamazepina, modafinil, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoina, fenobarbitale e erba di San Giovanni) o forti inibitori come cimetidina, succo di pompelmo e arance di Siviglia come indicato nell'appendice E. farmaci e ricevono una terapia alternativa, saranno ammissibili nella misura in cui il tempo è pari a 4 emivite di quel farmaco è trascorso prima dell'inizio della terapia del protocollo.