PDR001 + Panobinostat für Melanome und NSCLC

Einschlusskriterien:

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Patienten müssen vor jedem Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Kann das orale Medikament Panobinostat schlucken und behalten
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms oder NSCLC
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2
• Patienten mit Melanomen und NSCLC müssen gemäß Feststellung des behandelnden Arztes bei einer früheren Anti-PD-1/PD-L1-Therapie klinische Fortschritte gemacht haben. Wenn sie zuvor mehr als eine Therapielinie erhalten haben, muss die letzte Behandlung mit einem Anti-PD-1/PDL-1-Hemmer allein oder in Kombination mit einer anderen systemischen Therapie (z. B. Chemotherapie, CTLA4-Inhibitor).
• Patienten mit NSCLC, bei denen bekannt ist, dass sie zielgerichtete genomische Veränderungen aufweisen (einschließlich EGFR-Exon-19-Deletion oder L858R-Substitution, ALK-Rearrangement, ROS1-Fusion, NTRK-13-Fusionen, BRAF-V600-Mutation), müssen unter einer von der FDA zugelassenen gezielten Therapie fortgeschritten sein oder diese nicht vertragen Um für die Studie in Frage zu kommen, wurden die oben genannten Änderungen zusätzlich zu den Fortschritten bei der PD-1/L1-Checkpoint-Blockade durchgeführt. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen Patienten mit Melanom, bei denen bekannt ist, dass sie eine BRAF-V600-Mutation haben, unter einer BRAF-zielgerichteten Therapie mit oder ohne MEK-Inhibitor zusätzlich zum PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor fortgeschritten sein oder diese nicht vertragen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Vorliegen symptomatischer Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder ZNS-Metastasen, die eine lokale, auf das ZNS gerichtete Therapie (z. B. Strahlentherapie oder Operation) oder steigende Dosen von Kortikosteroiden innerhalb der letzten 2 Wochen erfordern. Patienten mit Restsymptomen, die nach der Behandlung entweder unter Kontrolle sind oder sich bessern, dürfen an der Studie teilnehmen.
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere mAbs in der Vorgeschichte
• Vorherige Behandlung mit einem HDAC-Inhibitor
• Patienten, die die folgenden Laborkriterien erfüllen:

Hämatologie:

• Neutrophilenzahl von </=1500/mm3
• Thrombozytenzahl von </=100.000/mm3
• Hämoglobin < 8 g/dl (Transfusionsunterstützung ist zur Erfüllung der Anspruchsberechtigung zulässig)

Biochemie:

• AST/SGOT und ALT/SGPT > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder > 5,0 x ULN, wenn die Transaminase-Erhöhung auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen ist
• Serumbilirubin > 1,5 x ULN
• Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen) </=40 ml/min

• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz (NYHA-Grad >/= 2), unkontrollierte Hypertonie oder klinisch signifikante Arrhythmie
  • Korrigiertes QT (QTcF) > 450 ms für Männer und Frauen unter Verwendung der Fridericia-Korrektur beim Screening-EKG oder beim angeborenen langen QT-Syndrom
  • Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 3 Monate vor Studienbeginn
  • Vorliegen klinisch bedeutsamer Herzrhythmusstörungen, z.B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition (MUGA)
  • Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert. Zugelassen sind Personen mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
  • Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten Pneumonitis
  • Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert.
  • Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Bekannte Vorgeschichte einer aktiven HBV- oder HCV-Infektion. Ein Test auf den HBV- oder HCV-Status ist nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert oder der Patient hat in der Vergangenheit eine HBV- oder HCV-Infektion.
  • Ungelöster Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2 oder Vorliegen einer Erkrankung im Zusammenhang mit chronischem Durchfall (z. B. Reizdarmsyndrom, entzündliche Darmerkrankung).
  • Bösartige Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird. Zu den Ausnahmen von diesem Ausschluss gehören: bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor der Studienbehandlung nicht erneut aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut; jede bösartige Erkrankung, die als indolent gilt und für die noch nie eine systemische Chemotherapie oder Immuntherapie erforderlich war (z. B. duktales Karzinom in situ, einige niedriggradige Lymphome, hochgradige intraepitheliale Prostataneoplasie, monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung); und vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
  • Jeder Zustand, der die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken, der Einhaltung klinischer Studienverfahren oder der Interpretation von Studienergebnissen verhindern würde.
  • Systemische Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Für zytotoxische Wirkstoffe mit erheblicher verzögerter Toxizität, z.B. Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe werden als Auswaschzeit 4 Wochen angegeben. Für Patienten, die Krebsimmuntherapien wie CTLA-4-Antagonisten erhalten, wird eine Auswaschphase von 3 Wochen angegeben
  • Patienten, die eine chronische Behandlung mit systemischer Steroidtherapie benötigen, mit Ausnahme von Ersatzdosis-Steroiden bei Nebenniereninsuffizienz. Topische, inhalative, nasale und ophthalmologische Steroide sind erlaubt.
  • Patienten, die eine systemische Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten (außer den oben beschriebenen Steroiden) erhalten. Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation werden ausgeschlossen.
  • Verwendung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
  • Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung (Mediastinoskopie, Einführung eines zentralvenösen Zugangsgeräts und Einführung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe).
  • Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine thorakale Strahlentherapie der Lungenfelder erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten bis zum CTCAE-Grad ≤ 1 erholt haben (außer Alopezie und Lymphopenie). Für alle anderen anatomischen Stellen (einschließlich Strahlentherapie an Brustwirbeln und Rippen): Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten bis zum CTCAE-Grad ≤ 1 erholt (außer Alopezie und Lymphopenie). Eine palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig.
  • Teilnahme an einer interventionellen Prüfstudie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Vorliegen einer Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 (außer Alopezie, unabhängig vom Grad), Lymphopenie, peripherer Neuropathie und Ototoxizität, die ausgeschlossen sind, wenn ≥ CTCAE-Grad 3) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie.
  • Verwendung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GMCSF, M-CSF) ≤2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation. Ein Erythroid-stimulierendes Mittel ist zulässig, sofern es mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurde.
  • Schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 150 Tage nach der letzten Dosis von PDR001 hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (chirurgische beidseitige Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.
  • Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines intrauterinen Systems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
  • Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens drei Monate lang die gleiche Pille stabil eingenommen haben.
  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie über einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten an natürlicher (spontaner) Amenorrhoe mit einem dem Alter entsprechenden klinischen Profil (z. B. im Allgemeinen 40–59 Jahre), Vorgeschichte vasomotorischer Symptome (z. B. Hitzewallungen), sofern keine andere medizinische Begründung vorliegt, oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie), einer totalen Hysterektomie oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Studienmedikaments und für 150 Tage nach Beendigung des Studienmedikaments ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei Männern, die einer Vasektomie unterzogen wurden, sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Modafinil, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut) oder starker Inhibitoren wie Cimetidin, Grapefruitsaft und Sevilla-Orangen, wie in Anhang E aufgeführt. Wenn der Patient diese absetzen kann Medikamente einnehmen und eine alternative Therapie erhalten, sind sie berechtigt, sofern vor Beginn der Protokolltherapie vier Halbwertszeiten des Medikaments verstrichen sind.