PDR001 + Panobinostat dla czerniaka i NSCLC

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed jakimkolwiek badaniem przesiewowym.
• Wiek 18 lat lub więcej.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych
• Zdolny do połykania i zatrzymywania doustnego leku Panobinostat
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie czerniaka lub NSCLC
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Pacjenci z czerniakiem i NSCLC muszą wykazywać progresję kliniczną określoną przez lekarza prowadzącego podczas wcześniejszej linii leczenia anty-PD-1/PD-L1. Jeśli pacjent otrzymał wcześniej więcej niż jedną linię leczenia, ostatnim leczeniem musi być inhibitor anty-PD-1/PDL-1, sam lub w połączeniu z inną terapią ogólnoustrojową (np. chemioterapia, inhibitor CTLA4).
• Pacjenci z NSCLC, u których znane są możliwe do ukierunkowania zmiany genomowe (w tym delecja egzonu 19 EGFR lub substytucja L858R, rearanżacja ALK, fuzja ROS1, fuzje NTRK 13, mutacja BRAF V600), muszą mieć progresję lub nie mogą tolerować terapii celowanej zatwierdzonej przez FDA w celu zmiany wymienione powyżej, oprócz postępującej blokady punktu kontrolnego PD-1/L1, aby kwalifikować się do badania. Pacjenci z czerniakiem, u których wiadomo, że mają mutację BRAF V600, muszą mieć progresję lub nie mogą tolerować terapii ukierunkowanej na BRAF z inhibitorem MEK lub bez niego oprócz inhibitora punktu kontrolnego PD-1/PD-L1, aby kwalifikować się do badania.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

• Obecność objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutów do OUN wymagających leczenia miejscowego ukierunkowanego na OUN (takiego jak radioterapia lub zabieg chirurgiczny) lub zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu ostatnich 2 tygodni. Pacjenci z objawami resztkowymi, które są kontrolowane lub ulegają poprawie po leczeniu, zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu.
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne mAb
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem HDAC
• Pacjenci, którzy spełniają następujące kryteria laboratoryjne:

Hematologia:

• Liczba neutrofilów </=1500/mm3
• Liczba płytek krwi </=100 000/mm3
• Hemoglobina < 8 g/dL (Wsparcie transfuzji jest dozwolone, aby spełnić wymagania)

Biochemia:

• AspAT/SGOT i ALT/SGPT >3 x górna granica normy (GGN) lub >5,0 x GGN, jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz jest spowodowane zajęciem choroby
• Stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN
• Klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony) </=40 ml/min

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotna i (lub) niekontrolowana choroba serca, taka jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień NYHA >/= 2), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub klinicznie istotna arytmia
  • Skorygowany odstęp QT (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i kobiet z zastosowaniem poprawki Fridericia w badaniu przesiewowym EKG lub wrodzony zespół długiego QT
  • Ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna < 3 miesiące przed włączeniem do badania
  • Obecność jakichkolwiek klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, np. komorowe, nadkomorowe, węzłowe zaburzenia rytmu lub zaburzenia przewodzenia
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40%, jak określono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub akwizycji z wieloma bramkami (MUGA)
  • Osoby z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą ogólnoustrojowej immunosupresji. Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
  • Historia polekowego zapalenia płuc
  • Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii.
  • Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • Znana historia aktywnego zakażenia HBV lub HCV. Badanie w kierunku HBV lub HCV nie jest konieczne, chyba że jest to klinicznie wskazane lub pacjent ma historię zakażenia HBV lub HCV.
  • Nieuleczalna biegunka ≥ stopnia 2 CTCAE lub stan chorobowy związany z przewlekłą biegunką (taki jak zespół jelita drażliwego, nieswoiste zapalenie jelit).
  • Choroba nowotworowa inna niż leczona w tym badaniu. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: nowotwory złośliwe, które były leczone leczniczo i nie nawróciły w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry; każdy nowotwór złośliwy uważany za łagodny, który nigdy nie wymagał ogólnoustrojowej chemioterapii lub immunoterapii (np. rak przewodowy in situ, niektóre chłoniaki o niskim stopniu złośliwości, śródnabłonkowa neoplazja prostaty o wysokim stopniu złośliwości, gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu); i całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
  • Każdy stan, który uniemożliwiłby udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa, zgodności z procedurami badania klinicznego lub interpretacji wyników badania.
  • Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. W przypadku środków cytotoksycznych, które mają znaczną opóźnioną toksyczność, np. mitomycyny C i nitrozomoczników, 4 tygodnie to okres wypłukiwania. W przypadku pacjentów otrzymujących immunoterapię przeciwnowotworową, taką jak antagoniści CTLA-4, wskazany jest okres 3 tygodni jako okres wypłukiwania
  • Pacjenci wymagający przewlekłego leczenia steroidoterapią ogólnoustrojową, inną niż steroidoterapia w dawkach zastępczych w przebiegu niedoczynności kory nadnerczy. Dozwolone są sterydy miejscowe, wziewne, donosowe i do oczu.
  • Pacjenci otrzymujący leczenie ogólnoustrojowe jakimkolwiek lekiem immunosupresyjnym (innym niż opisane powyżej sterydy). Pacjenci z historią allogenicznego przeszczepu narządu zostaną wykluczeni.
  • Użycie jakichkolwiek żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
  • Poważna operacja w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku (mediastinoskopia, wprowadzenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego i wprowadzenie sondy do karmienia nie są uważane za poważną operację).
  • Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię klatki piersiowej na pola płucne ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stopnia ≤1 wg CTCAE (z wyjątkiem łysienia i limfopenii). W przypadku wszystkich innych miejsc anatomicznych (w tym radioterapii kręgów piersiowych i żeber) po radioterapii ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub nie nastąpiła poprawa po toksyczności związanej z radioterapią do stopnia ≤1 wg CTCAE (z wyjątkiem łysienia i limfopenii). Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Udział w interwencyjnym badaniu eksperymentalnym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
  • Obecność toksyczności ≥ CTCAE stopnia 2 (z wyjątkiem łysienia, niezależnie od stopnia), limfopenii, neuropatii obwodowej i ototoksyczności, które są wykluczone, jeśli ≥ CTCAE stopnia 3) z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.
  • Stosowanie czynników wzrostu stymulujących tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GMCSF, M-CSF) ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Podawanie środka stymulującego erytroidy jest dozwolone, o ile zostało rozpoczęte co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie dawkowania i przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki PDR001. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej.
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez ponad 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym odpowiednim dla wieku (np. na ogół 40-59 lat), objawy naczynioruchowe w wywiadzie (np. uderzenia gorąca) przy braku innego uzasadnienia medycznego lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez 150 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (karbamazepina, modafinil, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, fenobarbital i ziele dziurawca) lub silnych inhibitorów, takich jak cymetydyna, sok grejpfrutowy i pomarańcze sewilskie, jak wspomniano w załączniku E. Jeśli pacjent może zejść z tych leki i otrzymają alternatywną terapię, będą się kwalifikować, o ile czas równy 4 okresom półtrwania tego leku upłynął przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.