PDR001 + Panobinostat til melanom og NSCLC

Inklusionskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer.
• Alder 18 år eller ældre.
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser
• I stand til at sluge og beholde oral medicin Panobinostat
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af melanom eller NSCLC
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2
• Patienter med melanom og NSCLC skal have udviklet sig klinisk som bestemt af den behandlende læge på en tidligere linje med anti-PD-1/PD-L1-behandling. Hvis de har modtaget mere end én linje af tidligere behandling, skal den sidste behandling være med en anti-PD-1/PDL-1-hæmmer, alene eller i kombination med en anden systemisk behandling (f.eks. kemoterapi, CTLA4-hæmmer).
• Patienter med NSCLC, som vides at have målrettede genomiske ændringer (herunder EGFR exon 19-deletion eller L858R-substitution, ALK-omlejring, ROS1-fusion, NTRK 13-fusioner, BRAF V600-mutation), skal have udviklet sig på eller kunne ikke tolerere FDA-godkendt målrettet behandling for ændringer nævnt ovenfor, ud over at gå videre på PD-1/L1 Checkpoint blokade for at være berettiget til undersøgelsen. Patienter med melanom, som vides at have BRAF V600-mutation, skal have udviklet sig eller ikke kunne tolerere BRAF-målrettet behandling med eller uden MEK-hæmmer ud over PD-1/PD-L1-checkpoint-hæmmer for at være kvalificerede til undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

• Tilstedeværelse af symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser, der kræver lokal CNS-styret behandling (såsom strålebehandling eller kirurgi), eller stigende doser af kortikosteroider inden for de foregående 2 uger. Patienter med resterende symptomer, som enten er kontrollerede eller forbedres efter behandling, vil få lov til at deltage i undersøgelsen.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre mAbs
• Forudgående behandling med en HDAC-hæmmer
• Patienter, der opfylder følgende laboratoriekriterier:

Hæmatologi:

• Neutrofiltal på </=1500/mm3
• Blodpladeantal på </=100.000/mm3
• Hæmoglobin < 8 g/dL (transfusionsstøtte er tilladt for at opfylde berettigelsen)

Biokemi:

• AST/SGOT og ALT/SGPT >3 x øvre normalgrænse (ULN) eller > 5,0 x ULN, hvis transaminaseforhøjelsen skyldes sygdomsinvolvering
• Serumbilirubin > 1,5 x ULN
• Kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller målt) </=40 ml/min.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Klinisk signifikant og/eller ukontrolleret hjertesygdom såsom kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (NYHA grad >/= 2), ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikant arytmi
  • Korrigeret QT (QTcF) > 450 msek for mænd og kvinder ved hjælp af Fridericias korrektion ved screening af EKG eller medfødt lang QT-syndrom
  • Akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris < 3 måneder før studiestart
  • Tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant hjertearytmi, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller Multiple Gated Acquisition (MUGA)
  • Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression. Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
  • Anamnese med lægemiddelinduceret pneumonitis
  • Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling.
  • Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
  • Kendt historie med aktiv HBV- eller HCV-infektion. Testning for HBV- eller HCV-status er ikke nødvendig, medmindre det er klinisk indiceret, eller patienten har en historie med HBV- eller HCV-infektion.
  • Uløst diarré ≥ CTCAE grad 2 eller tilstedeværelse af medicinsk tilstand forbundet med kronisk diarré (såsom irritabel tyktarm, inflammatorisk tarmsygdom).
  • Ondartet sygdom, bortset fra den, der behandles i denne undersøgelse. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 2 år før undersøgelsesbehandlingen; fuldstændig resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft; enhver malignitet, der anses for at være indolent, og som aldrig har krævet systemisk kemo- eller immunterapibehandling (f. ductal carcinoma in situ, nogle lavgradige lymfomer, højgradig prostatisk intraepitelial neoplasi, monoklonal gammopati af ubestemt betydning); og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.
  • Enhver tilstand, der ville forhindre patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer, overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer eller fortolkning af undersøgelsesresultater.
  • Systemisk anti-cancerbehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. For cytotoksiske midler, der har større forsinket toksicitet, f.eks. mitomycin C og nitrosoureas, 4 uger er angivet som udvaskningsperiode. For patienter, der modtager anticancer-immunterapier såsom CTLA-4-antagonister, er 3 uger indiceret som udvaskningsperiode
  • Patienter, der har behov for kronisk behandling med systemisk steroidbehandling, bortset fra erstatningsdosissteroider i forbindelse med binyrebarkinsufficiens. Aktuelle, inhalerede, nasale og oftalmiske steroider er tilladt.
  • Patienter, der modtager systemisk behandling med enhver immunsuppressiv medicin (bortset fra steroider som beskrevet ovenfor). Patienter med tidligere allogen organtransplantation vil blive udelukket.
  • Brug af levende vacciner inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Større operation inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (mediastinoskopi, indsættelse af en central venøs adgangsanordning og indsættelse af en ernæringssonde betragtes ikke som større operation).
  • Patient, der har modtaget thoraxstrålebehandling til lungefelter ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til CTCAE grad ≤1 (undtagen alopeci og lymfopeni). For alle andre anatomiske steder (inklusive strålebehandling til thoraxhvirvler og ribben) strålebehandling ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til CTCAE grad ≤1 (undtagen alopeci og lymfopeni). Palliativ strålebehandling af knoglelæsioner ≤ 2 uger før start af undersøgelsesbehandling er tilladt.
  • Deltagelse i en interventionel undersøgelse inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Tilstedeværelse af ≥ CTCAE grad 2 toksicitet (undtagen alopeci, uanset grad), lymfopeni, perifer neuropati og ototoksicitet, som er udelukket hvis ≥ CTCAE grad 3) på grund af tidligere anti-cancer terapi.
  • Brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f. G-CSF, GMCSF, M-CSF) ≤2 uger før start af studielægemidlet. Et erythroidstimulerende middel er tilladt, så længe det blev påbegyndt mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Gravide eller ammende kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 150 dage efter den sidste dosis af PDR001. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  • I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.
  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft mere end 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil, der er passende (f. generelt 40-59 år), anamnese med vasomotoriske symptomer (f.eks. hedeture) i mangel af anden medicinsk begrundelse eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager undersøgelsesbehandlingen og i 150 dage efter ophør med undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere (Carbamazepin, Modafinil, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Phenobarbital og perikon) eller stærke hæmmere som Cimetidin, Grapefrugtjuice og Sevilla-appelsiner som nævnt i appendiks E. Hvis patienten kan komme ud af disse. lægemidler og modtager en alternativ behandling, så vil de være berettigede, så vidt tiden svarer til 4 halveringstider af den medicin, der er gået, før protokolbehandlingen påbegyndes.