PDR001 + Panobinostat para Melanoma e NSCLC

Critério de inclusão:

Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.
• Idade 18 anos ou mais.
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais
• Capaz de engolir e reter a medicação oral Panobinostat
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de melanoma ou NSCLC
• Status de desempenho ECOG de 0-2
• Os pacientes com melanoma e NSCLC devem ter progredido clinicamente conforme determinado pelo médico assistente em uma linha anterior de terapia anti-PD-1/PD-L1. Se eles receberam mais de uma linha de terapia anterior, o último tratamento deve ser com um inibidor anti-PD-1/PDL-1, sozinho ou em combinação com outra terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, inibidor de CTLA4).
• Pacientes com NSCLC que sabidamente têm alterações genômicas direcionáveis ​​(incluindo deleção do exon 19 EGFR ou substituição L858R, rearranjo ALK, fusão ROS1, fusões NTRK 13, mutação BRAF V600), devem ter progredido ou não podem tolerar a terapia direcionada aprovada pela FDA para o alterações mencionadas acima, além de progredir no bloqueio do Checkpoint PD-1/L1 para ser elegível para o estudo. Pacientes com melanoma que sabidamente têm a mutação BRAF V600 devem ter progredido ou não tolerar terapia direcionada a BRAF com ou sem inibidor de MEK além do inibidor de ponto de verificação PD-1/PD-L1 para serem elegíveis para o estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

• Presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que requerem terapia local dirigida ao SNC (como radioterapia ou cirurgia) ou doses crescentes de corticosteroides nas 2 semanas anteriores. Pacientes com sintomas residuais que estão controlados ou melhorando após o tratamento poderão participar do estudo.
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs
• Tratamento prévio com um inibidor de HDAC
• Pacientes que atendem aos seguintes critérios laboratoriais:

Hematologia:

• Contagem de neutrófilos de </=1500/mm3
• Contagem de plaquetas de </=100.000/mm3
• Hemoglobina < 8 g/dL (o suporte transfusional é permitido para atender à elegibilidade)

Bioquímica:

• AST/SGOT e ALT/SGPT >3 x limite superior do normal (LSN) ou > 5,0 x LSN se a elevação das transaminases for decorrente de envolvimento da doença
• Bilirrubina sérica > 1,5 x LSN
• Depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida) </=40 mL/min

• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau NYHA >/= 2), hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa
  • QT corrigido (QTcF) > 450 ms para homens e mulheres usando a correção de Fridericia no ECG de triagem ou síndrome do QT longo congênito
  • Infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável < 3 meses antes da entrada no estudo
  • Presença de quaisquer arritmias cardíacas clinicamente significativas, por ex. arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou anormalidades de condução
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 40%, conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou Aquisição Gated Múltipla (MUGA)
  • Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que necessite de imunossupressão sistêmica. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
  • História de pneumonite induzida por drogas
  • Infecção ativa requerendo antibioticoterapia sistêmica.
  • História conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
  • História conhecida de infecção ativa por HBV ou HCV. O teste para HBV ou HCV não é necessário, a menos que seja clinicamente indicado ou o paciente tenha histórico de infecção por HBV ou HCV.
  • Diarreia não resolvida ≥ CTCAE grau 2 ou presença de condição médica associada a diarreia crônica (como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal).
  • Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. Exceções a esta exclusão incluem o seguinte: malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 2 anos antes do tratamento do estudo; cânceres de pele basocelular e espinocelular completamente ressecados; qualquer malignidade considerada indolente e que nunca tenha necessitado de quimioterapia sistêmica ou terapia imunoterápica (por exemplo, carcinoma ductal in situ, alguns linfomas de baixo grau, neoplasia intraepitelial prostática de alto grau, gamopatia monoclonal de significado indeterminado); e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
  • Qualquer condição que impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, conformidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo.
  • Terapia anti-câncer sistêmica dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo. Para agentes citotóxicos que têm grande toxicidade retardada, por ex. mitomicina C e nitrosouréias, 4 semanas é indicado como período de washout. Para pacientes que recebem imunoterapias anticancerígenas, como antagonistas CTLA-4, 3 semanas são indicadas como período de washout
  • Pacientes que necessitam de tratamento crônico com terapia sistêmica com esteróides, além da dose de reposição de esteróides no cenário de insuficiência adrenal. Esteróides tópicos, inalatórios, nasais e oftálmicos são permitidos.
  • Pacientes recebendo tratamento sistêmico com qualquer medicamento imunossupressor (exceto esteroides conforme descrito acima). Serão excluídos pacientes com história prévia de transplante de órgão alogênico.
  • Uso de quaisquer vacinas vivas dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
  • Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo (mediastinoscopia, inserção de um dispositivo de acesso venoso central e inserção de um tubo de alimentação não são consideradas cirurgia de grande porte).
  • Paciente que recebeu radioterapia torácica para campos pulmonares ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia para grau CTCAE ≤1 (exceto alopecia e linfopenia). Para todos os outros locais anatômicos (incluindo radioterapia para vértebras torácicas e costelas) radioterapia ≤ 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou não se recuperou de toxicidades relacionadas à radioterapia para grau CTCAE ≤1 (exceto alopecia e linfopenia). A radioterapia paliativa para lesões ósseas ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo é permitida.
  • Participação em um estudo investigativo intervencional dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
  • Presença de toxicidade ≥ CTCAE grau 2 (exceto alopecia, independentemente do grau), linfopenia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídas se ≥ CTCAE grau 3) devido a terapia anticancerígena anterior.
  • Uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GMCSF, M-CSF) ≤ 2 semanas antes do início do medicamento do estudo. Um agente estimulante de eritróides é permitido desde que tenha sido iniciado pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Mulheres grávidas ou lactantes, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 150 dias após a última dose de PDR001. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem mais de 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado à idade (p. geralmente 40-59 anos), história de sintomas vasomotores (p. afrontamentos) na ausência de outra justificação médica ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e por 150 dias após a interrupção do tratamento do estudo e não devem ser pais neste período. A camisinha também deve ser usada por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 (carbamazepina, modafinil, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoína, fenobarbital e erva de São João) ou inibidores fortes como cimetidina, suco de toranja e laranjas de Sevilha, conforme mencionado no apêndice E. medicamentos e receber uma terapia alternativa, eles serão elegíveis desde que o tempo seja igual a 4 meias-vidas desse medicamento antes de iniciar a terapia de protocolo.