Scottish Advanced Fetal Research Study (SAFeR)

Primární cíl

Poskytnout základní informace pro lepší pochopení příslušných mechanismů a pro detekci a léčbu nebo zmírnění nežádoucích účinků během těhotenství.

Sekundární cíle

Sekundární cíle této studie jsou zaměřeny na lepší pochopení normálních procesů během vývoje a na to, jak je může ovlivnit životní styl matky a prostředí. Výzkum vyšetřovatelů bude zahrnovat širokou škálu laboratorních, buněčných a tkáňových kultur a xenograftů, stejně jako mikroskopických technik pro studium chemikálií, hormonů, proteinů, genů a DNA ve fetálních tkáních. Výzkumníci vyvinuli sofistikované přístupy k minimalizaci toho, kolik tkáně je potřeba k provedení co nejvíce různých měření ve stejném vzorku. Je třeba poznamenat, že navrhované studie spolupracují s různými výzkumnými skupinami, protože žádná jediná výzkumná skupina by nemohla provádět všechny studie izolovaně. Kromě toho budou navrhované studie zpětně informovat o studiích na zvířatech a buňkách, což umožní přesnější interpretaci jejich vlastních zjištění ve světle mechanismů a specifických podmínek, které se skutečně vyskytují u lidského plodu.

1. Endokrinní systém lidského plodu

   Cílem výzkumníků je prozkoumat, jak se různé hormonální systémy v plodu vyvíjejí a jak jsou ovlivněny nepříznivými mateřskými faktory, jako je kouření cigaret a obezita. Patří mezi ně varle, vaječník, nadledvinka, štítná žláza, ledvina a hypotalamus, epifýza a hypofýza v mozku. Kromě toho se výzkumníci také zaměřují na studium placenty, včetně její endokrinní funkce, a toho, jak je ovlivněna prostředím matky, protože je klíčovým orgánem těhotenství. Změny v programování, které zavádí endokrinní systém, mohou mít celoživotní důsledky pro zdraví a pohodu.

2. Lidský fetální reprodukční a urogenitální systém

   Vyšetřovatelé mají za cíl prozkoumat, jak se u lidského plodu vyvíjejí vaječníky, varlata, urogenitální trakt (včetně prostaty, prsních pupenů a dělohy), genitálie a ledviny. Existují značné důkazy o tom, že kouření matek a užívání volně prodejných léků může mít negativní dopady na tento systém a my budeme zkoumat, kdy takové dopady začnou a jaké mechanismy jsou zapojeny. Kromě toho běžné rakoviny, jako je rakovina varlat, mohou mít fetální původ a události v životě plodu mohou předisponovat výsledného dospělého k rozvoji rakoviny. V případě varlat, vaječníků, prsních pupenů a prostaty je dalším cílem zjistit, zda a jak události mezi 7. a 20. týdnem těhotenství zvyšují pravděpodobnost rakoviny těchto orgánů v dospělosti.

3. Mechanistické studie, Epilepsie a další mozkové poruchy

   Vyšetřovatelé mají za cíl prozkoumat vývoj centrálního nervového systému plodu, včetně mozku. První plánovaná studie má prozkoumat změny v genech a struktuře DNA v mozku související s epilepsií a dalšími neurovývojovými poruchami spojenými s kouřením cigaret matky během těhotenství. Druhým cílem je využít plody vystavené kouři k lepšímu pochopení role vitaminu A v normálním vývoji plodu, včetně vývoje centrálního nervového systému. Podobné obavy jsou vyjádřeny v literatuře s ohledem na konzumaci alkoholu u matek a přístupem k údajům z dotazníku Fast Alcohol Screening Test alkoholu, který je již shromážděn na klinice, budou vyšetřovatelé schopni tento problém systematicky řešit s ohledem na všechny studie, včetně vývoj mozku plodu.

4. Metabolismus a onemocnění jater

   Cílem vyšetřovatelů je pokračovat ve studiích (financovaných Medical Research Council) lidských fetálních jater a dalších orgánů důležitých pro metabolismus, včetně slinivky břišní a tukových buněk a buněk, které se stanou tukovými buňkami (prekurzorovými buňkami). Programování metabolismu během života v děloze je důležité pro zdraví dospělých a lepší pochopení vývoje metabolických systémů a toho, jak jsou narušeny faktory, jako je kouření matek a deprivace, je důležitým základem rozvoje strategií pro postnatální pohodu. Kritickým onemocněním s rostoucím významem v těchto studiích je nealkoholické ztučnění jater, jehož výskyt se zvyšuje, zejména u obézních jedinců. Vzhledem k tomu, že játra lidského plodu jsou aktivní a reagují na prostředí matky, některé základy tohoto onemocnění mohou být založeny v životě plodu. Kromě toho je vývoj štítné žlázy a nadledvin také nezbytný pro nastolení normálních metabolických procesů. Budou také použity nejmodernější techniky, jako jsou rozsáhlé metabolomické a lipidomické studie, včetně analýzy široké škály dietních metabolitů.

5. Srdce a kardiovaskulární systém

   Bude charakterizován vývoj srdce a hlavní tepny, aorty, mezi 7. a 20. týdnem těhotenství. Následně budou zkoumány vlivy nepříznivého in-utero prostředí vývojových procesů.

6. Rozvoj imunitního systému

   Brzlík je kritický a velký orgán ve vývoji plodu, který je důležitý pro vytvoření imunitního systému. Slezina produkuje protilátky a v životě plodu červené krvinky (stejně jako játra plodu) a recykluje červené krvinky. Oba orgány hrají důležitou roli při udržování imunitního systému. Cílem výzkumníků je zjistit, zda nepříznivý životní styl matky a/nebo prostředí může změnit vývoj a funkci brzlíku a sleziny.

7. Kosti, chrupavky a klouby

   Velmi málo je známo o normálním vývoji kostí a chrupavek u lidského plodu. Důležité je, že se ani neví, kdy buňky zapojené do vývoje kostí, chrupavek a kloubů začnou měnit své chování do „dospělejšího“ formátu. Důvodem je to, že u muskuloskeletálních onemocnění u starších osob, zejména osteoartrózy, jsou raná stádia onemocnění obvykle charakterizována obnoveným růstem tkáně – tj. návratem k „fetálnějšímu“ vzorci buněčného chování. Jedním z cílů výzkumníků je proto úloha programování buněk během života plodu a lepší pochopení správného vývoje a udržování kostí, chrupavek a kloubů a toho, jak je programování ovlivněno prostředím plodu.

8. Vývoj placenty mezi 7. a 20. týdnem těhotenství

   O termínu placenta je známo mnoho, protože je tak snadné jej získat a spojit se přímo s doprovázejícím novorozencem a jeho rodiči. Placenta je však dynamicky se vyvíjející orgán, který je životně důležitý pro normální těhotenství a který je ovlivněn životním stylem matky (např. růst placenty se sníží, pokud matka během těhotenství nadále kouří). Výzkumníci se proto snaží lépe porozumět tomu, jak se placenta vyvíjí během tohoto období těhotenství a jak je ovlivněna prostředím matky.

9. Oprava nervů

   Poranění míchy je celosvětově masivním zdravotním problémem. Nedávno se ukázalo, že buňky centrálního nervového systému lidského plodu nebo embryonální nervové kmenové buňky mají potenciál pomáhat v nových léčebných strategiích k nápravě poranění míchy. Tento závěrečný sekundární cíl je zaměřen na důkaz koncepční studie s cílem určit, zda kultivace přerušených nervů v přítomnosti lidských fetálních nervových buněk napomáhá správnému a funkčnímu opětovnému růstu nervů a opětovnému spojení přes indukovanou mezeru. Jakékoli další studie, pokud je cíl proof of concept realizován uspokojivým způsobem, by vyžadovaly samostatnou etickou aplikaci.

10. Emoční zdraví matek a vliv na zdraví plodu

    Stres matky je známý negativní vliv na vývoj plodu. Cílem výzkumníků je provést pilotní studii vztahující se k ukazatelům vývoje plodu, jako je morfologie, endokrinní stav, k mateřským záznamům o emočním zdraví a pohodě a zneužívání. Hlavním výsledkem bude indikace toho, zda mateřský stres ovlivňuje vývoj plodu na obecné úrovni mezi 7. a 20. týdnem těhotenství. Placentární biomarkery identifikované v jiných studiích uvedených výše budou také souviset s měřením mateřského stresu, aby se zjistilo, zda mohou existovat placentární biomarkery časné reakce plodu na mateřský stres.

11. Plíce plodu

    I když je dobře známo, že nežádoucí účinky kouření matek zahrnují zvýšený výskyt respiračních problémů, jako je astma. Existují však také údaje, které naznačují, že u potomků vystavených cigaretovému kouři je pravděpodobnější, že onemocní rakovinou plic. Cílem výzkumníků je zjistit, zda kouření matek narušuje vývoj plic plodu v raném stádiu těhotenství a zda to zahrnuje známky zvýšené pravděpodobnosti rozvoje rakoviny, jako jsou adukty polycyklických aromatických uhlovodíků a DNA v plicích plodu.

12. Kvantifikace expozice lidského plodu znečišťujícím látkám, lékům, léčivům a dalším chemikáliím

    Je jednoduché měřit chemikálie v krvi nebo moči matky nebo v plodové vodě odebrané při amniocentéze. Amniocentéza se však pro výzkumné účely neprovádí kvůli nezanedbatelnému riziku pro plod. To znamená spoléhat se na studie na zvířatech, že se takové chemikálie dostanou k plodu, ale to je vzhledem k velkým rozdílům mezi druhy spíše nedostatečné. Vyšetřovatelé se proto zaměřují na měření chemikálií a léků s potenciálním zdravotním rizikem (jako je bisfenol A, který je v plastech a volně prodejné léky užívané matkami, které mohou ovlivnit plod, jako je paracetamol) ve fetálních tkáních, včetně krve a moči. k dispozici. To je jediný způsob, jak přesně posoudit, kolik těchto sloučenin se skutečně dostane do samotného plodu. To je důležité, protože plod je považován za mnohem zranitelnější než dospělý vůči toxickým chemikáliím. Kromě toho se výzkumníci zaměřují také na měření těchto sloučenin v placentách (a pupečníkové krvi, pokud je k dispozici) od stejných plodů. Protože je placenta v termínu snadno dostupná, placentární biomarkery expozice plodu nepříznivým sloučeninám (např. alkohol), které jsou detekovány v játrech plodu ve druhém trimestru, budou vyšetřovány v termínu placenta.

13. Negenetické programování plodu pro dospělý život

Epigenetické změny jsou změny, které zahrnují značky umístěné na DNA, které ovlivňují, jak jsou geny aktivovány. Proto může epigenetická změna změnit, někdy velmi, vazbu mezi množstvím genu přítomného v buňce a jeho účinkem. Tato vazba může být poměrně velká, přičemž gen je prakticky umlčen, pokud jde o jeho účinek, i když v buňce může být přítomno velké množství genu. Podmínky v děloze, jako je kouření matky, mohou mít epigenetické účinky. Výzkumníci se proto snaží lépe porozumět tomu, jak může prostředí plodu ovlivnit vývoj a programování zdraví a nemoci dospělých epigenetickými mechanismy.