Szkockie zaawansowane badanie dotyczące płodu (SAFeR)

Główny cel

Dostarczenie podstawowych informacji umożliwiających lepsze zrozumienie powiązanych mechanizmów oraz wykrywanie i leczenie lub łagodzenie działań niepożądanych podczas ciąży.

Cele drugorzędne

Drugorzędnymi celami tego badania są lepsze zrozumienie normalnych procesów zachodzących w rozwoju oraz wpływu stylu życia i środowiska matki. Badania badaczy obejmą szeroki zakres hodowli laboratoryjnych, komórkowych i tkankowych oraz ksenoprzeszczepów, a także techniki mikroskopowe do badania substancji chemicznych, hormonów, białek, genów i DNA w tkankach płodu. Badacze opracowali wyrafinowane podejście, aby zminimalizować ilość tkanki potrzebną do przeprowadzenia jak największej liczby różnych pomiarów w tej samej próbce. Należy zauważyć, że w proponowanych badaniach biorą udział różne grupy badawcze, ponieważ żadna pojedyncza grupa badawcza nie byłaby w stanie przeprowadzić wszystkich badań w izolacji. Co więcej, proponowane badania będą bazować na badaniach na zwierzętach i komórkach, umożliwiając dokładniejszą interpretację własnych ustaleń w świetle mechanizmów i specyficznych warunków faktycznie występujących u ludzkiego płodu.

1. Układ hormonalny płodu ludzkiego

   Celem badaczy jest zbadanie, w jaki sposób rozwijają się różne układy hormonalne płodu i jak wpływają na nie niekorzystne czynniki matczyne, takie jak palenie papierosów i otyłość. Należą do nich jądra, jajniki, nadnercza, tarczyca, nerki i podwzgórze, szyszynka i przysadka mózgowa w mózgu. Ponadto badacze mają także na celu zbadanie łożyska, w tym jego funkcji endokrynnej oraz wpływu środowiska matki, ponieważ jest to kluczowy narząd ciąży. Zmiany w programowaniu układu hormonalnego mogą mieć konsekwencje dla zdrowia i dobrego samopoczucia na całe życie.

2. Układ rozrodczy i moczowo-płciowy ludzkiego płodu

   Celem badaczy jest zbadanie, w jaki sposób rozwijają się jajniki, jądra, układ moczowo-płciowy (w tym prostata, zawiązki piersi i macica), narządy płciowe i nerki u płodu ludzkiego. Istnieją znaczące dowody na to, że palenie przez matkę i zażywanie leków dostępnych bez recepty może mieć negatywny wpływ na ten system, a my zbadamy, kiedy taki wpływ się zacznie i jakie mechanizmy się z tym wiążą. Ponadto powszechne nowotwory, takie jak rak jądra, mogą mieć pochodzenie płodowe i z pewnością wydarzenia w życiu płodowym mogą predysponować u dorosłego człowieka do zachorowania na nowotwory. W przypadku jąder, jajników, zawiązków piersi i prostaty dodatkowym celem jest określenie, czy i w jaki sposób zdarzenia występujące pomiędzy 7. a 20. tygodniem ciąży zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworów tych narządów w wieku dorosłym.

3. Badania mechanistyczne, padaczka i inne zaburzenia mózgu

   Celem badaczy jest zbadanie rozwoju centralnego układu nerwowego płodu, w tym mózgu. Pierwsze planowane badanie ma na celu zbadanie zmian w genach i strukturze DNA w mózgu związanych z padaczką i innymi zaburzeniami neurorozwojowymi związanymi z paleniem papierosów przez matkę w czasie ciąży. Drugim celem jest wykorzystanie płodów narażonych na dym, aby lepiej zrozumieć rolę, jaką witamina A odgrywa w prawidłowym rozwoju płodu, w tym w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Podobne obawy wyrażane są w literaturze w odniesieniu do spożycia alkoholu przez matkę i dzięki dostępowi do danych z kwestionariusza Fast Alcohol Screening Test na zawartość alkoholu, który jest już zebrany w klinice, badacze będą mogli systematycznie zająć się tym problemem w odniesieniu do wszystkich badań, w tym rozwój mózgu płodu.

4. Metabolizm i choroby wątroby

   Celem badaczy jest kontynuacja badań (finansowanych przez Radę ds. Badań Medycznych) ludzkiej wątroby płodu i innych narządów ważnych dla metabolizmu, w tym trzustki i komórek tłuszczowych oraz komórek, które staną się komórkami tłuszczowymi (komórkami prekursorowymi). Programowanie metabolizmu podczas życia w łonie matki jest ważne dla zdrowia dorosłych, a lepsze zrozumienie rozwoju układów metabolicznych oraz tego, w jaki sposób są one zakłócane przez takie czynniki, jak palenie i deprywacja przez matkę, stanowi ważną podstawę opracowywania strategii dobrego samopoczucia po urodzeniu. Najważniejszą chorobą o rosnącym znaczeniu w tych badaniach jest niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, na którą zapadalność wzrasta, szczególnie u osób otyłych. Biorąc pod uwagę, że ludzka wątroba płodu jest aktywna i reaguje na środowisko matki, niektóre podstawy tej choroby mogą zostać ustalone w życiu płodowym. Ponadto rozwój tarczycy i nadnerczy jest również niezbędny do ustalenia prawidłowych procesów metabolicznych. Zastosowane zostaną również najnowocześniejsze techniki, takie jak badania metabolomiczne i lipidomiczne na dużą skalę, w tym analiza szerokiego zakresu metabolitów w diecie.

5. Serce i układ sercowo-naczyniowy

   Scharakteryzowany zostanie rozwój serca i głównej tętnicy, aorty, pomiędzy 7 a 20 tygodniem ciąży. Następnie zbadane zostaną skutki niekorzystnego środowiska wewnątrzmacicznego procesów rozwojowych.

6. Rozwój układu odpornościowego

   Grasica jest kluczowym i dużym narządem w rozwoju płodu, ważnym dla ustalenia układu odpornościowego. Śledziona wytwarza przeciwciała, a w życiu płodowym czerwone krwinki (podobnie jak wątroba płodu), a także przetwarza czerwone krwinki. Obydwa narządy odgrywają ważną rolę w utrzymaniu układu odpornościowego. Celem badaczy jest zbadanie, czy niekorzystny styl życia i/lub środowisko matki mogą wpływać na rozwój i funkcjonowanie grasicy i śledziony.

7. Kości, chrząstki i stawy

   Niewiele wiadomo na temat prawidłowego rozwoju kości i chrząstki u płodu ludzkiego. Co ważne, nie wiadomo nawet, kiedy komórki zaangażowane w rozwój kości, chrząstek i stawów zaczynają zmieniać swoje zachowanie na bardziej „dorosłe”. Jest to ważne, ponieważ w przypadku chorób układu mięśniowo-szkieletowego u osób starszych, zwłaszcza choroby zwyrodnieniowej stawów, wczesne stadia choroby zwykle charakteryzują się ponownym wzrostem tkanki, tj. powrotem do bardziej „płodowego” wzorca zachowania komórek. Rola programowania komórkowego w życiu płodowym i lepsze zrozumienie prawidłowego rozwoju i utrzymania kości, chrząstek i stawów oraz wpływu środowiska płodu na programowanie jest zatem jednym z celów badaczy.

8. Rozwój łożyska między 7 a 20 tygodniem ciąży

   Wiele wiadomo na temat terminu łożysko, ponieważ jest ono niezwykle łatwe do uzyskania i można je bezpośrednio powiązać z towarzyszącym mu noworodkiem i jego rodzicami. Łożysko jest jednak dynamicznie rozwijającym się narządem niezbędnym do prawidłowego przebiegu ciąży i na który wpływa tryb życia matki (np. wzrost łożyska jest zmniejszony, jeśli matka pali w czasie ciąży). Celem badaczy jest zatem lepsze zrozumienie rozwoju łożyska w tym oknie ciąży i wpływu środowiska matki.

9. Naprawa nerwów

   Uraz rdzenia kręgowego stanowi ogromny problem zdrowotny na całym świecie. Niedawno wykazano, że ludzkie komórki centralnego układu nerwowego płodu lub embrionalne komórki macierzyste nerwów mogą potencjalnie pomóc w opracowaniu nowych strategii leczenia mających na celu naprawę uszkodzenia rdzenia kręgowego. Ten końcowy cel drugorzędny koncentruje się na badaniu weryfikującym koncepcję, mającym na celu określenie, czy hodowanie przeciętych nerwów w obecności ludzkich komórek nerwowych płodu pomaga w prawidłowym i funkcjonalnym odrastaniu nerwów oraz ponownym łączeniu się przez indukowaną szczelinę. Wszelkie dalsze badania, jeśli cel dowodu słuszności koncepcji zostanie zrealizowany w zadowalający sposób, wymagałyby odrębnego zastosowania etyki.

10. Wpływ zdrowia emocjonalnego i dobrostanu matki na płód

    Stres u matki jest dobrze znanym negatywnym wpływem na rozwój płodu. Celem badaczy jest przeprowadzenie badania pilotażowego porównującego wskaźniki rozwoju płodu, takie jak morfologia, stan hormonalny, z zapisami matki dotyczącymi zdrowia emocjonalnego i dobrostanu oraz molestowania. Głównym wynikiem będzie wskazanie, czy stres matki wpływa na rozwój płodu na ogólnym poziomie między 7 a 20 tygodniem ciąży. Biomarkery łożyskowe zidentyfikowane w innych badaniach wymienionych powyżej zostaną również powiązane z pomiarami stresu matki w celu ustalenia, czy mogą istnieć biomarkery łożyskowe wczesnego reagowania płodu na stres matki.

11. Płuco płodu

    Powszechnie wiadomo, że niekorzystne skutki palenia przez matkę obejmują zwiększoną częstość występowania problemów z oddychaniem, takich jak astma. Istnieją jednak również dane sugerujące, że ryzyko zachorowania na raka płuc u dzieci narażonych na wdychanie dymu papierosowego jest większe. Celem badaczy jest ustalenie, czy palenie przez matkę zaburza rozwój płuc płodu we wczesnym okresie ciąży i czy obejmuje to oznaki zwiększonego prawdopodobieństwa rozwoju nowotworu, takie jak wielopierścieniowe addukty węglowodorów aromatycznych z DNA w płucach płodu.

12. Ilościowe narażenie płodu ludzkiego na zanieczyszczenia, leki, farmaceutyki i inne chemikalia

    Pomiar substancji chemicznych we krwi lub moczu matki lub w płynie owodniowym pobranym podczas amniopunkcji jest prosty. Amniopunkcji nie wykonuje się jednak w celach badawczych ze względu na niemałe ryzyko dla płodu. Oznacza to poleganie na badaniach na zwierzętach dotyczących przedostawania się takich substancji chemicznych do płodu, ale jest to raczej niewystarczające ze względu na duże różnice między gatunkami. Dlatego też badacze dążą do pomiaru substancji chemicznych i leków mogących stanowić zagrożenie dla zdrowia (takich jak bisfenol A znajdujący się w tworzywach sztucznych oraz leki dostępne bez recepty przyjmowane przez matki, które mogą mieć wpływ na płód, takie jak paracetamol) w tkankach płodu, w tym we krwi i moczu, gdzie dostępny. Tylko w ten sposób można dokładnie ocenić, ile z tych związków faktycznie dostaje się do samego płodu. Jest to ważne, ponieważ uważa się, że płód jest znacznie bardziej podatny na działanie toksycznych substancji chemicznych niż osoba dorosła. Ponadto badacze zamierzają również zmierzyć te związki w łożyskach (i krwi pępowinowej, jeśli jest dostępna) tych samych płodów. Ponieważ łożysko jest łatwo dostępne w terminie porodu, biomarkery łożyskowe narażenia płodu na niekorzystne związki (np. alkohol), które zostaną wykryte w wątrobie płodu w drugim trymestrze ciąży, będą badane w kontekście łożyska.

13. Niegenetyczne programowanie płodu na dorosłe życie

Zmiany epigenetyczne to zmiany polegające na umieszczeniu znaków na DNA, które wpływają na sposób aktywacji genów. Dlatego zmiana epigenetyczna może zmienić, czasami znacznie, związek między ilością genu obecnego w komórce a jego efektem. To powiązanie może być dość duże, gdy gen jest praktycznie wyciszony pod względem jego działania, nawet jeśli w komórce może być dużo genu. Stany występujące w macicy, takie jak palenie przez matkę, mogą mieć skutki epigenetyczne. Celem badaczy jest zatem lepsze zrozumienie, w jaki sposób doświadczenia środowiskowe płodu mogą wpływać na rozwój i programowanie zdrowia i chorób u dorosłych poprzez mechanizmy epigenetyczne.