Schotse geavanceerde foetale onderzoeksstudie (SAFeR)

Primaire doelstelling

Het verstrekken van fundamentele informatie om de betrokken mechanismen beter te begrijpen en om bijwerkingen tijdens de zwangerschap op te sporen en te behandelen of te verminderen.

Secundaire doelstellingen

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn gericht op een beter begrip van normale processen tijdens de ontwikkeling en hoe de levensstijl en omgeving van de moeder deze kunnen beïnvloeden. Het onderzoek van de onderzoekers zal een breed scala aan laboratorium-, cel- en weefselkweek- en xenotransplantatietechnieken omvatten, evenals microscopische technieken om chemicaliën, hormonen, eiwitten, genen en DNA in de foetale weefsels te bestuderen. De onderzoekers hebben geavanceerde benaderingen ontwikkeld om de hoeveelheid weefsel die nodig is om zoveel mogelijk verschillende metingen in hetzelfde monster uit te voeren, te minimaliseren. Opgemerkt moet worden dat bij de voorgestelde onderzoeken wordt samengewerkt met verschillende onderzoeksgroepen, aangezien geen enkele onderzoeksgroep alle onderzoeken afzonderlijk kan uitvoeren. Bovendien zullen de voorgestelde onderzoeken teruggrijpen op dier- en celstudies, waardoor een nauwkeurigere interpretatie van hun eigen bevindingen mogelijk wordt in het licht van de mechanismen en specifieke omstandigheden die feitelijk een rol spelen bij de menselijke foetus.

1. Menselijk foetaal endocriene systeem

   De onderzoekers willen onderzoeken hoe de verschillende hormoonsystemen bij de foetus zich ontwikkelen en worden beïnvloed door ongunstige maternale factoren zoals het roken van sigaretten en obesitas. Deze omvatten de testis, eierstok, bijnier, schildklier, nier en de hypothalamus, pijnappelklier en hypofyse in de hersenen. Daarnaast willen de onderzoekers ook de placenta bestuderen, inclusief de endocriene functie ervan, en hoe deze wordt beïnvloed door de omgeving van de moeder, aangezien het een belangrijk orgaan van de zwangerschap is. Veranderingen in de programmering die het endocriene systeem tot stand brengen, kunnen levenslange gevolgen hebben voor de gezondheid en het welzijn.

2. Menselijk foetaal reproductief en urogenitaal systeem

   De onderzoekers willen onderzoeken hoe de eierstokken, testis, urogenitale tractus (inclusief prostaatklier, borstknoppen en baarmoeder), genitaliën en nieren zich ontwikkelen bij de menselijke foetus. Er is aanzienlijk bewijs dat het roken van moeders en het gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen negatieve gevolgen kunnen hebben voor dit systeem. We zullen onderzoeken wanneer dergelijke gevolgen beginnen en welke mechanismen erbij betrokken zijn. Bovendien kunnen veel voorkomende vormen van kanker, zoals testiskanker, een foetale oorsprong hebben en zeker kunnen gebeurtenissen in het leven van de foetus de resulterende volwassene predisponeren om kanker te ontwikkelen. In het geval van testis, eierstok, borstknoppen en prostaatklier is een aanvullend doel om te bepalen of en hoe gebeurtenissen tussen 7 en 20 weken zwangerschap de kans op kanker in deze organen op volwassen leeftijd vergroten.

3. Mechanistische studies, Epilepsie en andere hersenaandoeningen

   De onderzoekers willen de ontwikkeling van het foetale centrale zenuwstelsel, inclusief de hersenen, onderzoeken. Het eerste geplande onderzoek is het onderzoeken van veranderingen in genen en de structuur van DNA in de hersenen die verband houden met epilepsie en andere neurologische ontwikkelingsstoornissen die verband houden met het roken van sigaretten door de moeder tijdens de zwangerschap. Een tweede doel is om de aan rook blootgestelde foetussen te gebruiken om de rol die vitamine A speelt bij de normale ontwikkeling van de foetus, inclusief de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel, beter te begrijpen. Soortgelijke zorgen worden in de literatuur geuit met betrekking tot alcoholgebruik door moeders. Door toegang te krijgen tot gegevens uit de Fast Alcohol Screening Test alcoholvragenlijst die al in de kliniek is verzameld, zullen de onderzoekers dit probleem systematisch kunnen aanpakken met betrekking tot alle onderzoeken, inclusief foetale hersenontwikkeling.

4. Metabolisme en leverziekte

   De onderzoekers willen hun onderzoek (gefinancierd door de Medical Research Council) voortzetten naar de menselijke foetale lever en andere organen die belangrijk zijn voor de stofwisseling, waaronder pancreas- en vetcellen en cellen die vetcellen zullen worden (voorlopercellen). Het programmeren van het metabolisme tijdens het leven in de baarmoeder is belangrijk voor de gezondheid van volwassenen en een beter begrip van de ontwikkeling van de metabolische systemen en hoe deze worden verstoord door factoren zoals roken en deprivatie door de moeder is een belangrijke basis voor het ontwikkelen van strategieën voor postnataal welzijn. Een kritieke ziekte die in deze onderzoeken steeds belangrijker wordt, is de niet-alcoholische leververvetting, die steeds vaker voorkomt, vooral bij zwaarlijvige personen. Gezien het feit dat de lever van de menselijke foetus actief is en reageert op de omgeving van de moeder, zou een deel van de basis van deze ziekte al in het foetale leven kunnen worden gelegd. Bovendien is de ontwikkeling van de schildklier en de bijnieren ook essentieel voor het tot stand brengen van normale metabolische processen. Er zal ook gebruik worden gemaakt van geavanceerde technieken, zoals grootschalige metabolomische en lipidomische onderzoeken, waaronder de analyse van een breed scala aan voedingsmetabolieten.

5. Hart- en cardiovasculair systeem

   De ontwikkeling van het hart en de grote slagader, de aorta, wordt tussen de 7 en 20 weken zwangerschap gekarakteriseerd. Vervolgens zullen de effecten van een ongunstige omgeving in de baarmoeder van de ontwikkelingsprocessen worden onderzocht.

6. Ontwikkeling van het immuunsysteem

   De thymus is een cruciaal en groot orgaan in de ontwikkeling van de foetus en belangrijk voor het opbouwen van het immuunsysteem. De milt produceert antilichamen en, in het foetale leven, rode bloedcellen (net als de foetale lever) en recycleert rode bloedcellen. Beide organen spelen een belangrijke rol bij het in stand houden van het immuunsysteem. De onderzoekers willen onderzoeken of een ongunstige levensstijl en/of omgeving van de moeder de ontwikkeling en functie van de thymus en milt kan veranderen.

7. Botten, kraakbeen en gewrichten

   Er is zeer weinig bekend over de normale ontwikkeling van botten en kraakbeen bij de menselijke foetus. Belangrijk is dat het niet eens bekend is wanneer de cellen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van botten, kraakbeen en gewrichten hun gedrag beginnen te veranderen naar een meer ‘volwassen’ formaat. De reden dat dit belangrijk is, is dat bij aandoeningen van het bewegingsapparaat bij ouderen, vooral artrose, de vroege stadia van de ziekte gewoonlijk worden gekenmerkt door hernieuwde weefselgroei – dat wil zeggen een terugkeer naar een meer ‘foetaal’ patroon van celgedrag. De rol van celprogrammering tijdens het foetale leven en een beter begrip van de juiste ontwikkeling en instandhouding van botten, kraakbeen en gewrichten, en hoe programmering wordt beïnvloed door de foetale omgeving, is daarom een ​​van de doelstellingen van de onderzoekers.

8. De ontwikkeling van de placenta tussen 7 en 20 weken zwangerschap

   Er is veel bekend over de term placenta omdat deze zo gemakkelijk te verkrijgen is en direct in verband staat met de begeleidende pasgeborene en zijn ouders. De placenta is echter een zich dynamisch ontwikkelend orgaan dat van vitaal belang is voor een normale zwangerschap en dat wordt beïnvloed door de levensstijl van de moeder (bijv. de groei van de placenta wordt verminderd als de moeder blijft roken tijdens de zwangerschap). De onderzoekers willen daarom beter begrijpen hoe de placenta zich tijdens deze periode van de zwangerschap ontwikkelt en hoe deze wordt beïnvloed door de omgeving van de moeder.

9. Zenuw reparatie

   Ruggenmergletsel is wereldwijd een enorm gezondheidsprobleem. Onlangs is aangetoond dat menselijke foetale cellen van het centrale zenuwstelsel of embryonale zenuwstamcellen het potentieel hebben om te helpen bij nieuwe behandelingsstrategieën om ruggenmergletsel te herstellen. Dit laatste secundaire doel is gericht op een proof-of-concept-studie om te bepalen of het kweken van doorgesneden zenuwen in de aanwezigheid van menselijke foetale zenuwcellen helpt bij correcte en functionele hergroei van zenuwen en het opnieuw verbinden over de geïnduceerde opening. Als het doel van het proof-of-concept op een bevredigende manier wordt gerealiseerd, zou verder onderzoek een aparte ethische toepassing vereisen.

10. Effecten op de emotionele gezondheid en het welzijn van de moeder op de foetus

    Maternale stress is een bekende negatieve invloed op de ontwikkeling van de foetus. Het doel van de onderzoekers is om een ​​pilotstudie uit te voeren waarbij indexen van de ontwikkeling van de foetus, zoals morfologie, endocriene status, in verband worden gebracht met gegevens van de moeder over emotionele gezondheid, welzijn en misbruik. De belangrijkste uitkomst zal een indicatie zijn of stress bij de moeder de ontwikkeling van de foetus op een algemeen niveau beïnvloedt tussen de 7e en 20e week van de zwangerschap. Placentale biomarkers die in andere hierboven genoemde onderzoeken zijn geïdentificeerd, zullen ook verband houden met metingen van maternale stress om vast te stellen of er placentale biomarkers kunnen zijn voor een vroege foetale respons op maternale stress.

11. Foetale long

    Hoewel het algemeen bekend is dat de nadelige effecten van roken door de moeder een verhoogde incidentie van ademhalingsproblemen, zoals astma, omvatten. Er zijn echter ook gegevens die erop wijzen dat de nakomelingen die aan sigarettenrook worden blootgesteld een grotere kans hebben om longkanker te ontwikkelen. Het doel van de onderzoekers is om vast te stellen of roken door de moeder de ontwikkeling van de foetale longen vroeg in de zwangerschap verstoort en of dit tekenen bevat van een verhoogde kans op de ontwikkeling van kanker, zoals polycyclische aromatische koolwaterstof-DNA-adducten in de foetale longen.

12. Het kwantificeren van de blootstelling van de menselijke foetus aan verontreinigende stoffen, medicijnen, farmaceutische producten en andere chemicaliën

    Het is eenvoudig om chemicaliën te meten in het bloed of de urine van de moeder, of in het vruchtwater dat tijdens de vruchtwaterpunctie wordt opgevangen. Vruchtwaterpunctie wordt echter niet uitgevoerd voor onderzoeksdoeleinden vanwege het niet onaanzienlijke risico voor de foetus. Dit betekent dat men moet vertrouwen op dierstudies om te zien of dergelijke chemicaliën de foetus bereiken, maar dit is nogal ontoereikend vanwege de grote verschillen tussen soorten. Daarom streven de onderzoekers ernaar chemicaliën en medicijnen te meten die mogelijk een gevaar voor de gezondheid vormen (zoals bisfenol A dat in plastic zit en vrij verkrijgbare medicijnen die door moeders worden ingenomen en die de foetus kunnen beïnvloeden, zoals paracetamol) in de weefsels van de foetus, inclusief bloed en urine waar beschikbaar. Dit is de enige manier om nauwkeurig te beoordelen hoeveel van deze verbindingen daadwerkelijk in de foetus zelf terechtkomen. Dit is belangrijk omdat de foetus als veel kwetsbaarder wordt beschouwd dan de volwassene voor giftige chemicaliën. Bovendien willen de onderzoekers deze verbindingen ook meten in de placenta's (en navelstrengbloed indien beschikbaar) van dezelfde foetussen. Omdat de placenta op termijn gemakkelijk beschikbaar is, zijn placentaire biomarkers voor blootstelling van de foetus aan schadelijke stoffen (bijv. alcohol) die worden gedetecteerd in de foetale lever van het tweede trimester, zullen worden onderzocht in de voldragen placenta.

13. Niet-genetische programmering van de foetus voor het volwassen leven

Epigenetische veranderingen zijn veranderingen waarbij markeringen op het DNA worden aangebracht die van invloed zijn op de manier waarop genen worden geactiveerd. Daarom kan een epigenetische verandering het verband tussen de hoeveelheid van een gen dat in de cel aanwezig is en het effect ervan, soms sterk veranderen. Deze koppeling kan behoorlijk groot zijn, waarbij een gen praktisch tot zwijgen wordt gebracht in termen van zijn effect, ook al kan er voldoende van het gen in de cel aanwezig zijn. Omstandigheden in de baarmoeder, zoals roken door de moeder, kunnen epigenetische effecten hebben. De onderzoekers willen daarom beter begrijpen hoe de omgevingservaring van de foetus de ontwikkeling en programmering van de gezondheid en ziekte van volwassenen kan beïnvloeden door epigenetische mechanismen.