Scottish Advanced Fetal Research Study (SAFeR)

Primært mål

Å gi grunnleggende informasjon for bedre å forstå mekanismene involvert og for å oppdage og behandle eller lindre bivirkninger under graviditet.

Sekundære mål

De sekundære målene for denne studien er rettet mot bedre forståelse av normale prosesser under utvikling og hvordan mors livsstil og miljø kan påvirke den. Etterforskernes forskning vil involvere et bredt spekter av laboratorie-, celle- og vevskultur og xenografting samt mikroskopiske teknikker for å studere kjemikalier, hormoner, proteiner, gener og DNA i fostervevet. Etterforskerne har utviklet sofistikerte tilnærminger for å minimere hvor mye vev som kreves for å utføre så mange forskjellige målinger som mulig i samme prøve. Det skal bemerkes at de foreslåtte studiene samarbeider med ulike forskningsgrupper siden ingen enkelt forskergruppe kunne utføre alle studiene isolert. Videre vil de foreslåtte studiene informere tilbake til dyre- og cellestudier, noe som muliggjør mer nøyaktig tolkning av deres egne funn i lys av mekanismer og spesifikke forhold som faktisk spiller i det menneskelige fosteret.

1. Menneskets føtale endokrine system

   Etterforskerne tar sikte på å undersøke hvordan de ulike hormonsystemene i fosteret utvikler seg og påvirkes av uheldige morsfaktorer som sigarettrøyking og overvekt. Disse inkluderer testiklene, eggstokken, binyrene, skjoldbruskkjertelen, nyrene og hypothalamus, pinealkjertelen og hypofysen i hjernen. I tillegg har etterforskerne også som mål å studere morkaken, inkludert dens endokrine funksjon, og hvordan den påvirkes av mødremiljøet, siden det er et nøkkelorgan i svangerskapet. Endringer i programmering som etablerer det endokrine systemet kan ha livslange konsekvenser for helse og velvære.

2. Menneskets føtale reproduksjons- og urogenitale system

   Etterforskerne tar sikte på å undersøke hvordan eggstokken, testiklene, urogenitalkanalen (inkludert prostatakjertelen, brystknopper og livmor), kjønnsorganer og nyrer utvikler seg i det menneskelige fosteret. Det er betydelig bevis for at mødres røyking og bruk av reseptfrie medisiner kan ha negative effekter på dette systemet, og vi vil undersøke når slike påvirkninger begynner og hvilke mekanismer som er involvert. I tillegg kan vanlige kreftformer, som testikkelkreft, ha føtal opprinnelse og sikkert hendelser i fosterlivet kan disponere den resulterende voksne for å utvikle kreft. Når det gjelder testikler, eggstokker, brystknopper og prostatakjertel, er et ytterligere mål å finne ut om og hvordan hendelser mellom 7 og 20 svangerskapsuker øker sannsynligheten for kreft i disse organene i voksen alder.

3. Mekanistiske studier, Epilepsi og andre hjernesykdommer

   Etterforskerne tar sikte på å undersøke utviklingen av fosterets sentralnervesystem, inkludert hjernen. Den første planlagte studien er å undersøke endringer i gener og strukturen til DNA i hjernen relatert til epilepsi og andre nevroutviklingsforstyrrelser knyttet til mors sigarettrøyking under graviditet. Et annet mål er å bruke de røykeksponerte fostrene for å bedre forstå rollen vitamin A spiller i normal fosterutvikling, inkludert utvikling av sentralnervesystemet. Lignende bekymringer er uttrykt i litteraturen med hensyn til mors alkoholforbruk, og ved å få tilgang til data fra Fast Alcohol Screening Test alkohol spørreskjemaet som allerede er samlet inn på klinikken, vil etterforskerne være i stand til å adressere dette problemet systematisk med hensyn til alle studiene, inkludert fosterets hjerneutvikling.

4. Metabolisme og leversykdom

   Etterforskerne tar sikte på å fortsette sine studier (finansiert av Medical Research Council) av menneskets fosterlever og andre organer som er viktige for metabolismen, inkludert bukspyttkjertelen og fettceller og celler som vil bli fettceller (forløperceller). Programmering av metabolisme under livet i livmoren er viktig for voksnes helse og bedre forståelse av utviklingen av metabolske systemene og hvordan de forstyrres av faktorer som mødres røyking og deprivasjon er et viktig grunnlag for å utvikle strategier for velvære postnatalt. En kritisk sykdom av økende betydning i disse studiene er ikke-alkoholisk fettleversykdom, som øker i forekomst, spesielt hos overvektige individer. Gitt at den menneskelige fosterleveren er aktiv og reagerer på mors miljø, kan noe av grunnlaget for denne sykdommen etableres i fosterlivet. I tillegg er utviklingen av skjoldbruskkjertelen og binyrene også avgjørende for å etablere normale metabolske prosesser. Nyskapende teknikker, som storskala metabolomiske og lipidomiske studier, inkludert analyse av et bredt spekter av diettmetabolitter, vil også bli brukt.

5. Hjerte og kardiovaskulær system

   Utviklingen av hjertet og hovedpulsåren, aorta, mellom 7 og 20 ukers svangerskap vil karakteriseres. Effektene av ugunstige in-utero-miljøer av utviklingsprosessene vil deretter bli undersøkt.

6. Immunsystemets utvikling

   Thymus er kritisk og stort organ i fosterutviklingen som er viktig for å etablere immunforsvaret. Milten produserer antistoffer og, i fosterlivet, røde blodceller (det samme gjør fosterleveren) og resirkulerer røde blodceller. Begge organer har en viktig rolle i å opprettholde immunsystemet. Etterforskerne tar sikte på å undersøke om ugunstig livsstil og/eller miljø hos mor kan endre utvikling og funksjon av thymus og milt.

7. Bein, brusk og ledd

   Svært lite er kjent om normal bein- og bruskutvikling hos det menneskelige fosteret. Viktigere, det er ikke engang å vite når cellene involvert i bein-, brusk- og leddutvikling begynner å endre oppførselen sin til et mer "voksent" format. Grunnen til at dette er viktig er at ved muskel- og skjelettsykdommer hos eldre, spesielt slitasjegikt, er tidlige stadier av sykdom vanligvis preget av fornyet vevsvekst – det vil si en tilbakevending til et mer «føtalt» mønster av celleadferd. Rollen til celleprogrammering under fosterlivet og bedre forståelse av riktig utvikling og vedlikehold av bein, brusk og ledd, og hvordan programmering påvirkes av fostermiljøet, er derfor et av etterforskernes mål.

8. Utviklingen av morkaken mellom 7 og 20 ukers svangerskap

   Det er mye kjent om begrepet morkake fordi det er så lett å få tak i og å forholde seg direkte til den medfølgende nyfødte og dens foreldre. Imidlertid er morkaken et dynamisk utviklende organ som er avgjørende for normal graviditet og som påvirkes av mors livsstil (f.eks. morkakeveksten reduseres hvis moren fortsetter å røyke mens hun er gravid). Etterforskerne tar derfor sikte på å bedre forstå hvordan morkaken utvikler seg under dette vinduet i svangerskapet og hvordan den påvirkes av mors miljø.

9. Nerve reparasjon

   Ryggmargsskade er et massivt helseproblem globalt. Nylig har det blitt vist at menneskelige føtale sentralnervesystemceller eller embryonale nervestamceller har potensial til å hjelpe til med nye behandlingsstrategier for å reparere ryggmargsskade. Dette siste sekundære målet er fokusert på en proof of concept-studie for å avgjøre om dyrking av avkuttede nerver i nærvær av menneskelige føtale nerveceller hjelper til med korrekt og funksjonell nervegjenvekst og gjensammenføyning over det induserte gapet. Eventuelle videre studier, dersom proof of concept-målet realiseres på en tilfredsstillende måte, vil kreve en separat etisk søknad.

10. Mors emosjonelle helse og velvære effekter på fosteret

    Maternell stress er en velkjent negativ påvirkning på fosterutviklingen. Etterforskernes mål er å utføre en pilotstudie som relaterer indekser for fosterutvikling, som morfologi, endokrin status, til mors registreringer av emosjonell helse og velvære og misbruk. Hovedresultatet vil være en indikasjon på om maternell stress påvirker fosterutviklingen på et generelt nivå mellom 7 og 20 ukers svangerskap. Placentale biomarkører identifisert i andre studier oppført ovenfor vil også være relatert til mål på maternell stress for å fastslå om det kan være placenta biomarkører for tidlig fosterrespons på maternell stress.

11. Fosterets lunge

    Selv om det er velkjent at de negative effektene av mødres røyking inkluderer økt forekomst av luftveisproblemer, som astma. Imidlertid er det også data som tyder på at avkommet som utsettes for sigarettrøyk kan være mer sannsynlig å utvikle lungekreft. Etterforskernes mål er å finne ut om mors røyking forstyrrer fosterets lungeutvikling tidlig i svangerskapet, og om dette inkluderer tegn på økt sannsynlighet for kreftutvikling, slik som polysykliske aromatiske hydrokarbon-DNA-addukter i fosterlungene.

12. Kvantifisere menneskelig føtal eksponering for forurensninger, legemidler, legemidler og andre kjemikalier

    Det er enkelt å måle kjemikalier i mors blod eller urin, eller i fostervann samlet under fostervannsprøve. Imidlertid utføres ikke fostervannsprøver for forskningsformål på grunn av ikke ubetydelig risiko for fosteret. Dette betyr avhengighet av dyrestudier av slike kjemikalier som kommer til fosteret, men dette er ganske utilstrekkelig på grunn av store artsforskjeller. Derfor tar etterforskerne sikte på å måle kjemikalier og medikamenter av potensielt helseproblem (som bisfenol A som er i plast og reseptfrie legemidler tatt av mødre som kan påvirke fosteret, for eksempel paracetamol) i fostervevet, inkludert blod og urin der tilgjengelig. Dette er den eneste måten å nøyaktig vurdere hvor mye av disse forbindelsene som faktisk kommer inn i selve fosteret. Dette er viktig siden fosteret anses som mye mer sårbart enn den voksne for giftige kjemikalier. I tillegg har etterforskerne som mål å også måle disse forbindelsene i morkakene (og navlestrengsblod der det er tilgjengelig) fra de samme fostrene. Fordi morkaken er lett tilgjengelig ved termin, kan biomarkører for fostereksponering for uønskede forbindelser (f.eks. alkohol) som påvises i fosterlever i andre trimester vil bli undersøkt i begrepet placenta.

13. Ikke-genetisk programmering av fosteret for voksenlivet

Epigenetiske endringer er endringer som innebærer at merker settes på DNA som påvirker hvordan gener aktiveres. Derfor kan en epigenetisk endring endre, noen ganger sterkt, koblingen mellom mengden av et gen som er tilstede i cellen og dets effekt. Denne koblingen kan være ganske stor med et gen som praktisk talt blir stilnet når det gjelder effekten, selv om det kan være mye av genet tilstede i cellen. Tilstander i livmoren, slik en mors røyking, kan ha epigenetiske effekter. Etterforskerne tar derfor sikte på å bedre forstå hvordan miljøopplevelsen fra fosteret kan påvirke utvikling og programmering av voksnes helse og sykdom ved hjelp av epigenetiske mekanismer.