Skotsk avanceret føtalforskningsundersøgelse (SAFeR)

Primært mål

At give grundlæggende information for bedre at forstå de involverede mekanismer og for at opdage og behandle eller lindre bivirkninger under graviditet.

Sekundære mål

De sekundære mål for denne undersøgelse er rettet mod en bedre forståelse af normale processer under udvikling og hvordan moderens livsstil og miljø kan påvirke det. Efterforskernes forskning vil involvere en bred vifte af laboratorie-, celle- og vævskulturer og xenografting samt mikroskopiske teknikker til at studere kemikalier, hormoner, proteiner, gener og DNA i fostervævet. Efterforskerne har udviklet sofistikerede tilgange til at minimere, hvor meget væv der kræves for at udføre så mange forskellige målinger som muligt i den samme prøve. Det skal bemærkes, at de foreslåede undersøgelser samarbejder med forskellige forskergrupper, da ingen enkelt forskergruppe kunne udføre alle studierne isoleret. Desuden vil de foreslåede undersøgelser informere tilbage til dyre- og celleundersøgelser, hvilket muliggør mere nøjagtig fortolkning af deres egne resultater i lyset af mekanismer og specifikke forhold, der faktisk er i spil hos det menneskelige foster.

1. Menneskets føtale endokrine system

   Efterforskerne har til formål at undersøge, hvordan de forskellige hormonsystemer i fosteret udvikler sig og påvirkes af ugunstige moderfaktorer som cigaretrygning og fedme. Disse omfatter testiklerne, æggestokken, binyrerne, skjoldbruskkirtlen, nyrerne og hypothalamus, pinealkirtlen og hypofysen i hjernen. Derudover sigter efterforskerne også på at studere moderkagen, herunder dens endokrine funktion, og hvordan den påvirkes af moderens miljø, da det er et nøgleorgan i graviditeten. Ændringer i programmering, der etablerer det endokrine system, kan have livslange konsekvenser for sundhed og velvære.

2. Menneskets føtale reproduktive og urogenitale system

   Efterforskerne har til formål at undersøge, hvordan æggestokkene, testiklerne, urogenitalkanalen (inklusive prostatakirtlen, brystknopper og livmoder), kønsorganer og nyrer udvikler sig i det menneskelige foster. Der er betydelige beviser for, at mødres rygning og brug af håndkøbsmedicin kan have negative konsekvenser for dette system, og vi vil undersøge, hvornår sådanne påvirkninger begynder, og hvilke mekanismer der er involveret. Derudover kan almindelige kræftformer, såsom testikelkræft, have fosteroprindelse, og begivenheder i fosterlivet kan helt sikkert prædisponere den resulterende voksne til at udvikle kræft. I tilfælde af testikler, æggestokke, brystknopper og prostata er et yderligere mål at afgøre, om og hvordan hændelser mellem 7 og 20 ugers graviditet øger sandsynligheden for kræft i disse organer i voksenalderen.

3. Mekanistiske undersøgelser, Epilepsi og andre hjernesygdomme

   Efterforskerne har til formål at undersøge udviklingen af ​​fostrets centralnervesystem, herunder hjernen. Den første planlagte undersøgelse er at undersøge ændringer i gener og strukturen af ​​DNA i hjernen relateret til epilepsi og andre neuroudviklingslidelser forbundet med moderens cigaretrygning under graviditeten. Et andet formål er at bruge de røg-eksponerede fostre til bedre at forstå den rolle, vitamin A spiller i normal fosterudvikling, herunder udvikling af centralnervesystemet. Lignende bekymringer er udtrykt i litteraturen med hensyn til moderens alkoholforbrug, og ved at få adgang til data fra Fast Alcohol Screening Test alkohol spørgeskema, der allerede er indsamlet på klinikken, vil efterforskerne være i stand til at behandle dette problem systematisk med hensyn til alle undersøgelserne, inkl. fosterets hjerneudvikling.

4. Metabolisme og leversygdom

   Efterforskerne sigter mod at fortsætte deres undersøgelser (finansieret af Medical Research Council) af den menneskelige føtale lever og andre organer, der er vigtige for stofskiftet, herunder bugspytkirtel og fedtceller og celler, der bliver til fedtceller (precursorceller). Programmering af stofskifte under livet i livmoderen er vigtig for voksnes sundhed og bedre forståelse af udviklingen af ​​de metaboliske systemer, og hvordan de forstyrres af faktorer som moderens rygning og afsavn er et vigtigt grundlag for udvikling af strategier for velvære postnatalt. En kritisk sygdom af stigende betydning i disse undersøgelser er ikke-alkoholisk fedtleversygdom, som er stigende i forekomst, især hos overvægtige individer. I betragtning af at den menneskelige føtale lever er aktiv og reagerer på moderens miljø, kan noget af grundlaget for denne sygdom etableres i fosterlivet. Derudover er udviklingen af ​​skjoldbruskkirtlen og binyrerne også afgørende for at etablere normale metaboliske processer. Avancerede teknikker, såsom metabolomiske og lipidomiske undersøgelser i stor skala, herunder analyse af en bred vifte af diætmetabolitter, vil også blive brugt.

5. Hjerte og kardiovaskulære system

   Udviklingen af ​​hjertet og hovedpulsåren, aorta, mellem 7 og 20 ugers graviditet vil blive karakteriseret. Effekterne af ugunstigt in-utero miljø af udviklingsprocesserne vil derefter blive undersøgt.

6. Udvikling af immunsystemet

   Thymus er kritisk og stort organ i fosterudviklingen, der er vigtigt for at etablere immunforsvaret. Milten producerer antistoffer og, i fosterlivet, røde blodlegemer (ligesom fosterets lever) og genbruger røde blodlegemer. Begge organer har en vigtig rolle i at opretholde immunsystemet. Efterforskerne har til formål at undersøge, om moderlivsstil og/eller ugunstigt miljø kan ændre udvikling og funktion af thymus og milt.

7. Knogler, brusk og led

   Meget lidt er kendt om normal knogle- og bruskudvikling hos det menneskelige foster. Det er vigtigt, det er ikke engang at vide, hvornår cellerne involveret i knogle-, brusk- og ledudvikling begynder at ændre deres adfærd til et mere "voksent" format. Grunden til, at dette er vigtigt, er, at ved muskuloskeletale sygdom hos ældre, især slidgigt, er tidlige stadier af sygdom sædvanligvis karakteriseret ved fornyet vævsvækst - det vil sige en tilbagevenden til et mere "føtalt" mønster af celleadfærd. Celleprogrammeringens rolle under fosterlivet og bedre forståelse af den korrekte udvikling og vedligeholdelse af knogler, brusk og led, og hvordan programmering påvirkes af fostermiljøet, er derfor et af efterforskernes mål.

8. Udviklingen af ​​moderkagen mellem 7 og 20 ugers graviditet

   Man ved en hel del om begrebet moderkage, fordi det er så nemt at få fat i og at relatere direkte til den medfølgende nyfødte og dens forældre. Imidlertid er moderkagen et dynamisk udviklende organ, som er afgørende for normal graviditet, og som påvirkes af moderens livsstil (f.eks. placenta vækst reduceres, hvis moderen fortsætter med at ryge, mens den er gravid). Efterforskerne sigter derfor mod bedre at forstå, hvordan moderkagen udvikler sig under dette vindue i svangerskabet, og hvordan den påvirkes af moderens miljø.

9. Nerve reparation

   Rygmarvsskade er et massivt sundhedsproblem globalt. For nylig er det blevet vist, at humane føtale centralnervesystemceller eller embryonale nervestamceller har potentialet til at hjælpe med nye behandlingsstrategier til at reparere rygmarvsskade. Dette sidste sekundære mål er fokuseret på et proof of concept-studie for at afgøre, om dyrkning af afskårne nerver i nærværelse af menneskelige føtale nerveceller hjælper med korrekt og funktionel nerve-genvækst og gensammenføjning på tværs af det inducerede hul. Enhver yderligere undersøgelse, hvis proof of concept-målet realiseres på en tilfredsstillende måde, vil kræve en særskilt etisk anvendelse.

10. Moderens følelsesmæssige sundhed og velvære effekter på fosteret

    Maternel stress er en velkendt negativ indflydelse på fosterudviklingen. Efterforskernes mål er at udføre en pilotundersøgelse, der relaterer indekser for fosterudvikling, såsom morfologi, endokrin status, til moderens optegnelser over følelsesmæssig sundhed og velvære og misbrug. Det primære resultat vil være en indikation af, om maternel stress påvirker fosterudviklingen på et generelt niveau mellem 7 og 20 ugers svangerskab. Placentale biomarkører identificeret i andre undersøgelser nævnt ovenfor vil også være relateret til målinger af maternel stress for at fastslå, om der kan være placenta biomarkører for tidlig føtal respons på maternel stress.

11. Fosterlunge

    Mens det er velkendt, at de negative virkninger af moderrygning omfatter øget forekomst af luftvejsproblemer, såsom astma. Der er dog også data, der tyder på, at afkommet, der udsættes for cigaretrøg, kan være mere tilbøjelige til at udvikle lungekræft. Efterforskernes mål er at afgøre, om moderrygning forstyrrer fosterets lungeudvikling tidligt i graviditeten, og om dette inkluderer tegn på øget sandsynlighed for kræftudvikling, såsom polycykliske aromatiske kulbrinte-DNA-addukter i fosterlungerne.

12. Kvantificering af menneskelig føtal eksponering for forurenende stoffer, lægemidler, lægemidler og andre kemikalier

    Det er nemt at måle kemikalier i moderens blod eller urin eller i fostervand opsamlet under fostervandsprøver. Fostervandsprøver udføres dog ikke i forskningsøjemed på grund af ikke ubetydelig risiko for fosteret. Dette betyder afhængighed af dyreundersøgelser af sådanne kemikalier, der kommer til fosteret, men dette er ret utilstrækkeligt på grund af store artsforskelle. Derfor sigter efterforskerne på at måle kemikalier og lægemidler af potentiel sundhedsmæssig bekymring (såsom bisphenol A, som er i plast og håndkøbslægemidler taget af mødre, som kan påvirke fosteret, såsom paracetamol) i fostervævet, inklusive blod og urin, hvor tilgængelig. Dette er den eneste måde at præcist vurdere, hvor meget af disse forbindelser, der faktisk kommer ind i selve fosteret. Dette er vigtigt, da fosteret anses for at være meget mere sårbart end voksne over for giftige kemikalier. Derudover sigter efterforskerne mod også at måle disse forbindelser i placenta (og navlestrengsblod, hvor det er tilgængeligt) fra de samme fostre. Fordi placenta er let tilgængelig ved termin, placenta biomarkører for fostereksponering for skadelige forbindelser (f.eks. alkohol), der påvises i føtal lever i andet trimester, vil blive undersøgt i termen placenta.

13. Ikke-genetisk programmering af fosteret til voksenlivet

Epigenetiske ændringer er ændringer, der involverer, at der sættes mærker på DNA, som påvirker, hvordan generne aktiveres. Derfor kan en epigenetisk ændring ændre, nogle gange meget, sammenhængen mellem mængden af ​​et gen, der er til stede i cellen, og dets virkning. Denne kobling kan være ret stor med et gen, der praktisk talt er dæmpet i forhold til dets virkning, selvom der kan være rigeligt af genet til stede i cellen. Tilstande i livmoderen, såsom moderrygning, kan have epigenetiske virkninger. Efterforskerne sigter derfor mod bedre at forstå, hvordan fosterets miljøoplevelse kan påvirke udvikling og programmering af voksnes sundhed og sygdom ved hjælp af epigenetiske mekanismer.