Scottish Advanced Fetal Research Study (SAFeR)

Hauptziel

Bereitstellung grundlegender Informationen zum besseren Verständnis der beteiligten Mechanismen und zur Erkennung und Behandlung bzw. Linderung von Nebenwirkungen während der Schwangerschaft.

Sekundäre Ziele

Die sekundären Ziele dieser Studie zielen darauf ab, die normalen Prozesse während der Entwicklung besser zu verstehen und herauszufinden, wie sich der Lebensstil und die Umgebung der Mutter darauf auswirken können. Die Forschung der Forscher umfasst ein breites Spektrum an Labor-, Zell- und Gewebekulturen und Xenotransplantationen sowie mikroskopische Techniken zur Untersuchung von Chemikalien, Hormonen, Proteinen, Genen und DNA im fetalen Gewebe. Die Forscher haben ausgefeilte Ansätze entwickelt, um den Gewebebedarf zu minimieren, um möglichst viele verschiedene Messungen in derselben Probe durchzuführen. Es ist zu beachten, dass die vorgeschlagenen Studien mit verschiedenen Forschungsgruppen zusammenarbeiten, da keine einzelne Forschungsgruppe alle Studien isoliert durchführen könnte. Darüber hinaus werden die vorgeschlagenen Studien auf Tier- und Zellstudien zurückgreifen und eine genauere Interpretation ihrer eigenen Ergebnisse im Lichte der Mechanismen und spezifischen Bedingungen ermöglichen, die tatsächlich beim menschlichen Fötus ablaufen.

1. Das endokrine System des menschlichen Fötus

   Ziel der Forscher ist es zu untersuchen, wie sich die verschiedenen Hormonsysteme im Fötus entwickeln und durch ungünstige mütterliche Faktoren wie Zigarettenrauchen und Fettleibigkeit beeinflusst werden. Dazu gehören Hoden, Eierstöcke, Nebenniere, Schilddrüse, Niere sowie der Hypothalamus, die Zirbeldrüse und die Hypophyse im Gehirn. Darüber hinaus wollen die Forscher auch die Plazenta untersuchen, einschließlich ihrer endokrinen Funktion und wie sie von der mütterlichen Umgebung beeinflusst wird, da sie ein Schlüsselorgan der Schwangerschaft ist. Veränderungen in der Programmierung des endokrinen Systems können lebenslange Folgen für Gesundheit und Wohlbefinden haben.

2. Menschliches fetales Fortpflanzungs- und Urogenitalsystem

   Ziel der Forscher ist es zu untersuchen, wie sich Eierstock, Hoden, Urogenitaltrakt (einschließlich Prostatadrüse, Brustknospen und Gebärmutter), Genitalien und Niere beim menschlichen Fötus entwickeln. Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass das Rauchen von Müttern und die Einnahme rezeptfreier Medikamente negative Auswirkungen auf dieses System haben können. Wir werden untersuchen, wann solche Auswirkungen auftreten und welche Mechanismen daran beteiligt sind. Darüber hinaus können häufige Krebsarten wie Hodenkrebs einen fötalen Ursprung haben, und sicherlich können Ereignisse im Leben des Fötus den daraus resultierenden Erwachsenen dazu veranlassen, an Krebs zu erkranken. Bei Hoden, Eierstöcken, Brustknospen und Prostata soll außerdem ermittelt werden, ob und wie Ereignisse zwischen der 7. und 20. Schwangerschaftswoche die Wahrscheinlichkeit von Krebserkrankungen dieser Organe im Erwachsenenalter erhöhen.

3. Mechanistische Studien, Epilepsie und andere Hirnerkrankungen

   Ziel der Forscher ist es, die Entwicklung des fetalen Zentralnervensystems, einschließlich des Gehirns, zu untersuchen. Die erste geplante Studie soll Veränderungen in Genen und der DNA-Struktur im Gehirn im Zusammenhang mit Epilepsie und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen im Zusammenhang mit dem Zigarettenrauchen der Mutter während der Schwangerschaft untersuchen. Ein zweites Ziel besteht darin, die rauchexponierten Föten zu nutzen, um die Rolle von Vitamin A bei der normalen Entwicklung des Fötus, einschließlich der Entwicklung des Zentralnervensystems, besser zu verstehen. Ähnliche Bedenken werden in der Literatur in Bezug auf den Alkoholkonsum von Müttern geäußert, und durch den Zugriff auf Daten aus dem Alkoholfragebogen des Fast Alcohol Screening Test, der bereits in der Klinik gesammelt wird, können die Forscher dieses Problem systematisch in Bezug auf alle Studien angehen, einschließlich Entwicklung des fetalen Gehirns.

4. Stoffwechsel- und Lebererkrankungen

   Ziel der Forscher ist es, ihre Studien (finanziert vom Medical Research Council) der menschlichen fötalen Leber und anderer für den Stoffwechsel wichtiger Organe fortzusetzen, darunter Bauchspeicheldrüse und Fettzellen sowie Zellen, die zu Fettzellen werden (Vorläuferzellen). Die Programmierung des Stoffwechsels während des Lebens im Mutterleib ist wichtig für die Gesundheit von Erwachsenen. Ein besseres Verständnis der Entwicklung der Stoffwechselsysteme und ihrer Störungen durch Faktoren wie mütterliches Rauchen und Entbehrungen ist eine wichtige Grundlage für die Entwicklung von Strategien für das Wohlbefinden nach der Geburt. Eine kritische Erkrankung mit wachsender Bedeutung in diesen Studien ist die nichtalkoholische Fettlebererkrankung, deren Inzidenz insbesondere bei adipösen Personen zunimmt. Da die Leber des menschlichen Fötus aktiv ist und auf die mütterliche Umgebung reagiert, könnten einige der Ursachen dieser Krankheit im Leben des Fötus liegen. Darüber hinaus ist die Entwicklung der Schilddrüse und der Nebennieren für die Etablierung normaler Stoffwechselprozesse von entscheidender Bedeutung. Modernste Techniken wie groß angelegte metabolomische und lipidomische Studien, einschließlich der Analyse einer breiten Palette von Nahrungsmetaboliten, werden ebenfalls eingesetzt.

5. Herz und Herz-Kreislauf-System

   Die Entwicklung des Herzens und der Hauptarterie, der Aorta, zwischen der 7. und 20. Schwangerschaftswoche wird charakterisiert. Anschließend werden die Auswirkungen einer ungünstigen Umgebung in der Gebärmutter auf die Entwicklungsprozesse untersucht.

6. Entwicklung des Immunsystems

   Die Thymusdrüse ist ein entscheidendes und großes Organ in der fetalen Entwicklung, das für den Aufbau des Immunsystems wichtig ist. Die Milz produziert Antikörper und im fetalen Leben rote Blutkörperchen (ebenso wie die fetale Leber) und recycelt rote Blutkörperchen. Beide Organe spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Immunsystems. Die Forscher wollen untersuchen, ob ein ungünstiger Lebensstil und/oder eine ungünstige Umgebung der Mutter die Entwicklung und Funktion von Thymus und Milz verändern können.

7. Knochen, Knorpel und Gelenke

   Über die normale Knochen- und Knorpelentwicklung beim menschlichen Fötus ist sehr wenig bekannt. Wichtig ist, dass noch nicht einmal bekannt ist, wann die Zellen, die an der Knochen-, Knorpel- und Gelenkentwicklung beteiligt sind, beginnen, ihr Verhalten in ein „erwachseneres“ Format zu ändern. Dies ist deshalb wichtig, weil bei Erkrankungen des Bewegungsapparats bei älteren Menschen, insbesondere Arthrose, die frühen Krankheitsstadien normalerweise durch erneutes Gewebewachstum gekennzeichnet sind – d. h. eine Rückkehr zu einem „fötaleren“ Zellverhaltensmuster. Die Rolle der Zellprogrammierung während des fetalen Lebens und ein besseres Verständnis der korrekten Entwicklung und Erhaltung von Knochen, Knorpel und Gelenken sowie der Auswirkungen der Programmierung auf die fetale Umgebung sind daher eines der Ziele der Forscher.

8. Die Entwicklung der Plazenta zwischen der 7. und 20. Schwangerschaftswoche

   Über den Begriff „Plazenta“ ist viel bekannt, da er so leicht zu verstehen und direkt auf das begleitende Neugeborene und seine Eltern zurückzuführen ist. Allerdings ist die Plazenta ein sich dynamisch entwickelndes Organ, das für eine normale Schwangerschaft lebenswichtig ist und durch den Lebensstil der Mutter (z. B. Das Wachstum der Plazenta wird verringert, wenn die Mutter während der Schwangerschaft weiterhin raucht. Ziel der Forscher ist es daher, besser zu verstehen, wie sich die Plazenta in diesem Schwangerschaftsfenster entwickelt und wie sie von der mütterlichen Umgebung beeinflusst wird.

9. Nervenreparatur

   Rückenmarksverletzungen sind weltweit ein massives Gesundheitsproblem. Kürzlich wurde gezeigt, dass Zellen des menschlichen fetalen Zentralnervensystems oder embryonale Nervenstammzellen das Potenzial haben, bei neuartigen Behandlungsstrategien zur Reparatur von Rückenmarksverletzungen zu helfen. Dieses letzte sekundäre Ziel konzentriert sich auf eine Proof-of-Concept-Studie, um festzustellen, ob die Kultivierung durchtrennter Nerven in Gegenwart menschlicher fötaler Nervenzellen zum korrekten und funktionellen Nachwachsen der Nerven und zur Wiederverbindung über die induzierte Lücke beiträgt. Alle weiteren Studien würden einen gesonderten Ethikantrag erfordern, wenn das Ziel des Proof-of-Concept zufriedenstellend verwirklicht wird.

10. Auswirkungen auf die emotionale Gesundheit und das Wohlbefinden der Mutter auf den Fötus

    Mütterlicher Stress hat bekanntermaßen einen negativen Einfluss auf die Entwicklung des Fötus. Ziel der Forscher ist es, eine Pilotstudie durchzuführen, die Indikatoren der fetalen Entwicklung, wie z. B. Morphologie, endokrinen Status, mit mütterlichen Aufzeichnungen über emotionale Gesundheit, Wohlbefinden und Missbrauch in Verbindung bringt. Das Hauptergebnis wird ein Hinweis darauf sein, ob mütterlicher Stress die Entwicklung des Fötus auf allgemeiner Ebene zwischen der 7. und 20. Schwangerschaftswoche beeinflusst. Plazenta-Biomarker, die in anderen oben aufgeführten Studien identifiziert wurden, werden auch mit Messungen des mütterlichen Stresses in Zusammenhang gebracht, um festzustellen, ob es möglicherweise Plazenta-Biomarker für die frühe Reaktion des Fötus auf mütterlichen Stress gibt.

11. Fetale Lunge

    Zwar ist bekannt, dass das Rauchen bei Müttern zu einer erhöhten Häufigkeit von Atemwegserkrankungen wie Asthma führt. Allerdings gibt es auch Daten, die darauf hindeuten, dass Nachkommen, die Zigarettenrauch ausgesetzt waren, möglicherweise eher an Lungenkrebs erkranken. Ziel der Forscher ist es herauszufinden, ob das Rauchen der Mutter die Lungenentwicklung des Fötus zu Beginn der Schwangerschaft stört und ob dies Anzeichen einer erhöhten Wahrscheinlichkeit der Krebsentstehung beinhaltet, wie z. B. polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoff-DNA-Addukte in der Lunge des Fötus.

12. Quantifizierung der Exposition menschlicher Föten gegenüber Schadstoffen, Medikamenten, Pharmazeutika und anderen Chemikalien

    Es ist einfach, Chemikalien im Blut oder Urin der Mutter oder im Fruchtwasser zu messen, das während der Amniozentese gesammelt wird. Aufgrund der nicht unerheblichen Gefährdung des Fötus wird die Amniozentese jedoch nicht zu Forschungszwecken durchgeführt. Dies bedeutet, dass man sich auf Tierversuche verlassen muss, um festzustellen, ob solche Chemikalien zum Fötus gelangen. Dies ist jedoch aufgrund der großen Artenunterschiede eher unzureichend. Daher wollen die Forscher potenziell gesundheitsgefährdende Chemikalien und Medikamente (wie Bisphenol A, das in Kunststoffen enthalten ist und rezeptfreie Medikamente, die von Müttern eingenommen werden und die den Fötus beeinträchtigen können, wie Paracetamol) im fetalen Gewebe, einschließlich Blut und Urin, messen verfügbar. Nur so kann genau beurteilt werden, wie viel dieser Verbindungen tatsächlich in den Fötus selbst gelangt. Dies ist wichtig, da der Fötus als viel anfälliger für giftige Chemikalien gilt als der Erwachsene. Darüber hinaus wollen die Forscher diese Verbindungen auch in der Plazenta (und im Nabelschnurblut, sofern verfügbar) derselben Föten messen. Da die Plazenta zum Zeitpunkt der Geburt leicht verfügbar ist, können plazentare Biomarker für die fetale Exposition gegenüber schädlichen Verbindungen (z. B. Alkohol), die in der fetalen Leber des zweiten Trimesters nachgewiesen werden, werden in der Termplazenta untersucht.

13. Nichtgenetische Programmierung des Fötus für das Erwachsenenleben

Epigenetische Veränderungen sind Veränderungen, bei denen Markierungen auf der DNA angebracht werden, die beeinflussen, wie Gene aktiviert werden. Daher kann eine epigenetische Veränderung den Zusammenhang zwischen der Menge eines in der Zelle vorhandenen Gens und seiner Wirkung teilweise stark verändern. Diese Verknüpfung kann ziemlich groß sein, wobei die Wirkung eines Gens praktisch zum Schweigen gebracht wird, obwohl in der Zelle möglicherweise reichlich davon vorhanden ist. Erkrankungen im Mutterleib, wie zum Beispiel das Rauchen der Mutter, können epigenetische Auswirkungen haben. Ziel der Forscher ist es daher, besser zu verstehen, wie die Umwelterfahrung des Fötus durch epigenetische Mechanismen die Entwicklung und Programmierung der Gesundheit und Krankheit des Erwachsenen beeinflussen kann.