Účinky ketaminu na mechanismy přežvykování jako antidepresivum (KARMA)

Deprese je celosvětově jednou z hlavních příčin onemocnění se škodlivým osobním, mezilidským a společenským dopadem. Současná léčba deprese zahrnuje psychoterapii a také antidepresivní léky. SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) jsou primární antidepresivní léky zvažované pro depresi kvůli jejich relativně mírným vedlejším účinkům a širokému účinku na příznaky deprese. Dostupné jsou však i jiné typy léků a zahrnují tricyklická antidepresiva a inhibitory monoaminooxidázy. Navzdory rozmanitosti psychoterapeutických přístupů a antidepresivní medikace 20 % pacientů trpících depresí nereaguje na žádnou farmakologickou nebo psychologickou léčbu.

V poslední době a ve snaze překonat omezení současné léčby antidepresivy se ketamin ukázal jako účinné antidepresivum se zvláště slibnými výsledky v léčbě rezistentní deprese a také jako poměrně účinná strategie udržování antidepresiv. Ketamin není nový lék a používá se bezpečně a účinně jako disociativní anestetikum od svého zavedení v 60. letech 20. století. Běžně se používá v lékařství k zahájení a udržování celkové anestezie, sedaci v intenzivní péči i jako lék proti bolesti a je známý i pro své rekreační využití.

Několik studií zkoumajících antidepresivní účinky ketaminu ukázalo, že jediná infuze ketaminu vyvolala u pacientů rezistentních na léčbu významný pokles symptomů deprese. K tomuto poklesu došlo přibližně do 2 hodin po infuzi a antidepresivní účinky léku přetrvávaly v některých případech až 3 dny po podání léku.

Mechanismus, kterým ketamin uplatňuje svůj antidepresivní účinek, není znám. Nedávný výzkum však naznačuje intracelulární dráhu mTOR, signální systém, který řídí translaci synaptických proteinů. Na molekulární úrovni je ketamin nekompetitivním antagonistou NMDA receptoru a může narušit tvorbu a obnovu paměti. Výzkum na zvířatech ukázal, že podávání ketaminu vede k proaktivní interferenci reprezentací prostorové paměti, zatímco u lidí může ketamin modulovat aktivitu hipokampu během jednoduchých testů epizodické paměti.

Ruminace a anhedonie jsou dva z nejrozšířenějších příznaků deprese, které také přetrvávají v remisi a běžně předepisovaná antidepresiva na ně nejsou snadno zacíleny.

Přežvýkavé vzorce myšlení zprostředkovávají vztah mezi rizikovými faktory pro rozvoj deprese a počátkem deprese a mohou posílit depresivní symptomy u pacientů, kteří již depresí trpí. Podle kognitivních modelů deprese, které se snaží identifikovat a pochopit faktory, které by mohly epizodu deprese udržet, je přežvykování spojeno se změněným emočním a paměťovým zpracováním. Oblasti mozku, o kterých je známo, že se podílejí na těchto procesech, zahrnují amygdalu, hippocampus a subgenuální cingulární kortex, které se podílejí na emočním zpracování, MPFC (mediální prefrontální kortex), oblast mozku zapojenou do reprezentace sebe sama, ACC (přední cingulate cortex), který se podílí na inhibici emocionálních podnětů, stejně jako VLPFC (ventrolaterální prefrontální kortex) a DLPFC (dorsolaterální prefrontální kortex), které se podílejí na kognitivní kontrole. U depresivních jedinců by dysfunkce tohoto paměťového systému mohla vést k zaujatému vybavování autobiografických vzpomínek, většímu přežvykování a často závažnějším epizodám deprese. Systém NMDA receptorů, na který se zaměřuje ketamin, hraje ústřední roli v procesech tvorby paměti v těchto oblastech mozku.

Anhedonia je komplexní konstrukt, který se projevuje jako snížená motivace pracovat pro odměny, snížená anticipační radost, snížená konzumní radost a deficity v posilujícím učení. V mozku mezolimbické a mezokortikální dráhy zprostředkovávají zpracování odměny a jsou podřízeny neurotransmiteru dopaminu. Při depresi má několik klíčových mozkových oblastí, které jsou součástí těchto drah, včetně VTA, striatálních oblastí a thalamu, sníženou funkci během očekávání odměny, ale také po obdržení očekávaných odměn. Ketamin jako antidepresivum prokazatelně zlepšuje anhedonii již dvě hodiny po jednorázové infuzi ketaminu. Kromě toho se ukázalo, že ketamin 2 hodiny po podání významně zvyšuje metabolismus striatálních oblastí, což naznačuje, že lék může zlepšit anhedonii přímým zacílením na oblasti mozku důležité pro zpracování odměny.

Tato studie si klade za cíl prozkoumat rané antidepresivní účinky ketaminu 2 hodiny po infuzi jedné drogy. Autobiografické vybavování emoční paměti – spojené s přežvykováním a zpracováním odměn – spojené s anhedonií, bude zkoumáno pomocí úloh fMRI na vzorku dobrovolníků s remisí v depresi. Pokud bude tato studie úspěšná, pomůže lépe porozumět mechanismům, kterými ketamin uplatňuje svůj raný antidepresivní účinek, a určit, zda by mohl změnit aktivaci oblastí mozku, které jsou důležité pro přežvykování a anhedonii, způsobem, který by byl prospěšný pro depresi.