Die Wirkung von Ketamin auf Wiederkäumechanismen als Antidepressivum (KARMA)

Depressionen sind weltweit eine der führenden Krankheitsursachen mit nachteiligen Auswirkungen auf die Person, zwischenmenschliche Beziehungen und die Gesellschaft. Die derzeit verfügbaren Behandlungen für Depressionen umfassen sowohl Psychotherapie als auch Antidepressiva. SSRIs (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) sind die primären Antidepressiva, die aufgrund ihrer relativ milden Nebenwirkungen und ihrer breiten Wirkung auf Depressionssymptome für Depressionen in Betracht gezogen werden. Es sind jedoch auch andere Arzneimitteltypen erhältlich, darunter trizyklische Antidepressiva und Monoaminoxidase-Hemmer. Trotz der Vielfalt an psychotherapeutischen Ansätzen und antidepressiver Medikation sprechen 20 % der an Depression erkrankten Patienten auf keine pharmakologische oder psychologische Behandlung an.

In jüngster Zeit hat sich Ketamin als wirksames Antidepressivum mit besonders vielversprechenden Ergebnissen bei behandlungsresistenten Depressionen sowie als ziemlich wirksame Antidepressiva-Erhaltungsstrategie herausgestellt, um die Einschränkungen der derzeitigen Antidepressiva-Behandlungen zu überwinden. Ketamin ist kein neues Medikament und wurde sicher angewendet und wirksam als dissoziatives Anästhetikum seit seiner Einführung in den 1960er Jahren. Es wird in der Medizin häufig zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie, Sedierung auf der Intensivstation sowie als Schmerzmittel verwendet und ist auch für seinen Freizeitgebrauch bekannt.

Mehrere Studien zur Untersuchung der antidepressiven Wirkung von Ketamin haben gezeigt, dass eine einzelne Ketamin-Infusion bei behandlungsresistenten Patienten zu einer signifikanten Abnahme der depressiven Symptome führte. Diese Abnahme trat innerhalb von etwa 2 Stunden nach der Infusion auf und die antidepressiven Wirkungen des Arzneimittels hielten in einigen Fällen bis zu 3 Tage nach der Arzneimittelverabreichung an.

Der Mechanismus, durch den Ketamin seine antidepressive Wirkung ausübt, ist unbekannt. Jüngste Forschungen haben jedoch den intrazellulären mTOR-Signalweg impliziert, ein Signalsystem, das die Translation von synaptischen Proteinen steuert. Auf molekularer Ebene ist Ketamin ein nicht kompetitiver Antagonist des NMDA-Rezeptors und kann die Gedächtnisbildung und das Abrufen stören. Tierversuche haben gezeigt, dass die Verabreichung von Ketamin zu einer proaktiven Störung räumlicher Gedächtnisrepräsentationen führt, während Ketamin beim Menschen die Aktivität des Hippocampus während einfacher episodischer Gedächtnistests modulieren kann.

Grübeln und Anhedonie sind zwei der am weitesten verbreiteten Symptome von Depressionen, die auch in Remission bestehen bleiben und nicht leicht mit häufig verschriebenen Antidepressiva bekämpft werden.

Grübelnde Denkmuster vermitteln den Zusammenhang zwischen den Risikofaktoren für die Entstehung einer Depression und dem Beginn einer Depression und könnten depressive Symptome bei bereits an der Depression erkrankten Patienten verstärken. Gemäß den kognitiven Depressionsmodellen, die versuchen, die Faktoren zu identifizieren und zu verstehen, die eine Depressionsepisode aufrechterhalten könnten, ist Grübeln mit einer veränderten emotionalen und Gedächtnisverarbeitung verbunden. Zu den Gehirnregionen, von denen bekannt ist, dass sie an diesen Prozessen beteiligt sind, gehören die Amygdala, der Hippocampus und der subgenuale cinguläre Kortex, die an der emotionalen Verarbeitung beteiligt sind, der MPFC (medialer präfrontaler Kortex), ein Gehirnbereich, der an der Repräsentation des Selbst beteiligt ist, der ACC (anterior cingulärer Kortex), der an der Hemmung emotionaler Reize beteiligt ist, sowie der VLPFC (ventrolateraler präfrontaler Kortex) und DLPFC (dorsolateraler präfrontaler Kortex), die an der kognitiven Kontrolle beteiligt sind. Bei depressiven Personen kann eine Dysfunktion dieses Gedächtnissystems zu einer voreingenommenen Erinnerung an autobiografische Erinnerungen, stärkerem Grübeln und oft schwereren depressiven Episoden führen. Das NMDA-Rezeptorsystem, auf das Ketamin abzielt, spielt eine zentrale Rolle bei Gedächtnisbildungsprozessen in diesen Gehirnregionen.

Anhedonie ist ein komplexes Konstrukt, das sich in reduzierter Arbeitsmotivation für Belohnungen, reduzierter Vorfreude, reduzierter Konsumfreude und Defiziten im Reinforcement Learning zeigt. Im Gehirn vermitteln die mesolimbischen und mesokortikalen Bahnen die Belohnungsverarbeitung und werden vom Neurotransmitter Dopamin versorgt. Bei Depressionen sind mehrere Schlüsselhirnareale, die Teil dieser Bahnen sind, einschließlich der VTA, der Striatumregionen und des Thalamus, während der Erwartung von Belohnungen, aber auch beim Erhalt erwarteter Belohnungen, mit reduzierter Funktion vorhanden. Es wurde gezeigt, dass Ketamin als Antidepressivum die Anhedonie bereits zwei Stunden nach einer einzelnen Ketamininfusion signifikant verbessert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Ketamin 2 Stunden nach der Verabreichung den Stoffwechsel der Striatumbereiche signifikant erhöht, was darauf hindeutet, dass das Medikament die Anhedonie verbessern könnte, indem es direkt auf Gehirnbereiche abzielt, die für die Belohnungsverarbeitung wichtig sind.

Diese Studie zielt darauf ab, die frühen antidepressiven Wirkungen von Ketamin 2 Stunden nach einer einzelnen Arzneimittelinfusion zu untersuchen. Der autobiografische emotionale Erinnerungsrückruf – verbunden mit Wiederkäuen und Belohnungsverarbeitung – verbunden mit Anhedonie, wird unter Verwendung von fMRI-Aufgaben in einer Stichprobe von remittierten depressiven Freiwilligen untersucht. Bei Erfolg wird diese Studie dazu beitragen, die Mechanismen besser zu verstehen, über die Ketamin seine frühe antidepressive Wirkung ausübt, und festzustellen, ob es die Aktivierung von Gehirnbereichen, die für das Wiederkäuen und Anhedonie wichtig sind, in einer Weise verändern könnte, die für Depressionen von Vorteil wäre.