Ketamins handlinger på drøvtyggingsmekanismer som et antidepressivum (KARMA)

Depresjon er en av de ledende årsakene til sykdom over hele verden med skadelig personlig, mellommenneskelig og samfunnsmessig innvirkning. De nåværende tilgjengelige behandlingene for depresjon involverer psykoterapi så vel som antidepressiv medisin. SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) er de primære antidepressive medisiner som vurderes for depresjon på grunn av deres relativt milde bivirkninger og brede effekt på depresjonssymptomer. Imidlertid er andre medikamenttyper også tilgjengelige og inkluderer trisykliske antidepressiva og monoaminoksidasehemmere. Til tross for mangfoldet av psykoterapeutiske tilnærminger og antidepressive medisiner, klarer ikke 20 % av pasientene som lider av depresjon å reagere på noen farmakologisk eller psykologisk behandling.

Nylig, og i et forsøk på å overvinne begrensningene til dagens antidepressive behandlinger, har ketamin dukket opp som et effektivt antidepressivt middel med spesielt lovende resultater i behandlingsresistent depresjon samt en ganske effektiv antidepressiv vedlikeholdsstrategi. Ketamin er ikke et nytt medikament og kan brukes trygt. og effektivt som et dissosiativt bedøvelsesmiddel siden det ble introdusert på 1960-tallet. Det er ofte brukt i medisin for å starte og vedlikeholde generell anestesi, sedasjon i intensivbehandling samt smertestillende og er også kjent for sin rekreasjonsbruk.

Flere studier som undersøker de antidepressive effektene av ketamin har vist at en enkelt ketamininfusjon ga en betydelig reduksjon i depressive symptomer hos behandlingsresistente pasienter. Denne reduksjonen skjedde innen ca. 2 timer etter infusjonen, og de antidepressive effektene av legemidlet vedvarte, i noen tilfeller, i opptil 3 dager etter administrering av legemidlet.

Mekanismen som ketamin utøver sin antidepressive effekt på er ukjent. Nyere forskning har imidlertid implisert den intracellulære mTOR-veien, et signalsystem som kontrollerer oversettelsen av synaptiske proteiner. På molekylært nivå er ketamin en ikke-konkurrerende antagonist av NMDA-reseptoren og kan forstyrre minnedannelse og gjenfinning. Dyreforskning har vist at ketaminadministrasjon fører til proaktiv forstyrrelse av romlig minnerepresentasjoner, mens ketamin hos mennesker kan modulere hippocampus aktivitet under enkle episodiske minnetester.

Drøvtygging og anhedoni er to av de mest utbredte symptomene på depresjon som også vedvarer i remisjon og som ikke lett blir målrettet av vanlig forskrevne antidepressiva.

Drøvtyggende tankemønstre medierer forholdet mellom risikofaktorene for utvikling av depresjon og utbrudd av depresjon og kan forsterke depressive symptomer hos pasienter som allerede lider av depresjonen. I følge de kognitive modellene for depresjon som prøver å identifisere og forstå faktorene som kan opprettholde en episode med depresjon, er drøvtygging assosiert med endret emosjonell og minneprosessering. Hjerneregionene som er kjent for å være involvert i disse prosessene inkluderer amygdala, hippocampus og subgenual cingulate cortex, som er involvert i emosjonell prosessering, MPFC (medial prefrontal cortex), et hjerneområde involvert i representasjon av selvet, ACC (anterior). cingulate cortex) som er involvert i hemming av emosjonelle stimuli samt VLPFC (ventrolateral prefrontal cortex) og DLPFC (dorsolateral prefrontal cortex) som er involvert i kognitiv kontroll. Hos deprimerte individer kan funksjonssvikt i dette minnesystemet føre til partisk tilbakekalling av selvbiografiske minner, større drøvtygging og ofte mer alvorlige episoder av depresjon. NMDA-reseptorsystemet, målrettet av ketamin, spiller en sentral rolle i minnedannelsesprosesser i disse hjerneområdene.

Anhedonia er en kompleks konstruksjon som viser seg som redusert motivasjon til å jobbe for belønning, redusert forventningsglede, redusert fullendt nytelse og mangler i forsterkende læring. I hjernen medierer de mesolimbiske og mesokortikale banene belønningsprosessering og blir underkastet av nevrotransmitteren dopamin. Ved depresjon har flere viktige hjerneområder som er en del av disse banene, inkludert VTA, striatale områder og thalamus, nedsatt funksjon i påvente av belønninger, men også ved mottak av forventede belønninger. Ketamin, som et antidepressivt middel, har vist seg å forbedre anhedoni betydelig så tidlig som to timer etter en enkelt ketamininfusjon. Dessuten ble det vist at ketamin 2 timer etter administrering betydelig øker metabolismen av striatale områder, noe som indikerer at stoffet kan forbedre anhedoni ved direkte å målrette hjerneområder som er viktige for belønningsbehandling.

Denne studien tar sikte på å undersøke de tidlige antidepressive effektene av ketamin, 2 timer etter en enkelt medikamentinfusjon. Selvbiografisk emosjonell minnegjenkalling - knyttet til drøvtygging og belønningsbehandling - knyttet til anhedoni, vil bli undersøkt ved hjelp av fMRI-oppgaver i et utvalg av remitterte deprimerte frivillige. Hvis den lykkes, vil denne studien bidra til bedre å forstå mekanismene som ketamin utøver sin tidlige antidepressive virkning og avgjøre om det kan endre aktiveringen av hjerneområder som er viktige for drøvtygging og anhedoni på en måte som ville være gunstig for depresjon.