Działania ketaminy na mechanizmy przeżuwania jako leku przeciwdepresyjnego (KARMA)

Depresja jest jedną z głównych przyczyn chorób na całym świecie, mającą szkodliwy wpływ na jednostki, relacje interpersonalne i społeczeństwo. Obecnie dostępne metody leczenia depresji obejmują psychoterapię oraz leki przeciwdepresyjne. SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) są głównymi lekami przeciwdepresyjnymi rozważanymi w leczeniu depresji ze względu na ich stosunkowo łagodne skutki uboczne i szeroki wpływ na objawy depresji. Jednak dostępne są również inne rodzaje leków, w tym trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy. Pomimo różnorodności podejść psychoterapeutycznych i leków przeciwdepresyjnych, 20% pacjentów cierpiących na depresję nie reaguje na żadne leczenie farmakologiczne ani psychologiczne.

Ostatnio, starając się przezwyciężyć ograniczenia obecnych leków przeciwdepresyjnych, ketamina okazała się skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym ze szczególnie obiecującymi wynikami w przypadku depresji opornej na leczenie, a także dość skuteczną strategią podtrzymującą działanie przeciwdepresyjne. Ketamina nie jest nowym lekiem i jest stosowana bezpiecznie i skutecznie jako dysocjacyjny środek znieczulający od czasu jego wprowadzenia w latach sześćdziesiątych XX wieku. Jest powszechnie stosowany w medycynie do rozpoczynania i podtrzymywania znieczulenia ogólnego, sedacji na oddziale intensywnej terapii, a także jako środek przeciwbólowy, znany jest również z zastosowania rekreacyjnego.

Kilka badań dotyczących przeciwdepresyjnego działania ketaminy wykazało, że pojedyncza infuzja ketaminy powodowała znaczne zmniejszenie objawów depresyjnych u pacjentów opornych na leczenie. Zmniejszenie to wystąpiło w ciągu około 2 godzin po infuzji, a przeciwdepresyjne działanie leku utrzymywało się w niektórych przypadkach do 3 dni po podaniu leku.

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego ketaminy jest nieznany. Jednak ostatnie badania wskazują na wewnątrzkomórkowy szlak mTOR, system sygnalizacyjny, który kontroluje translację białek synaptycznych. Na poziomie molekularnym ketamina jest niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA i może zakłócać tworzenie i odzyskiwanie pamięci. Badania na zwierzętach wykazały, że podawanie ketaminy prowadzi do proaktywnej interferencji reprezentacji pamięci przestrzennej, podczas gdy u ludzi ketamina może modulować aktywność hipokampa podczas prostych testów pamięci epizodycznej.

Przeżuwanie i anhedonia to dwa z najbardziej rozpowszechnionych objawów depresji, które również utrzymują się w okresie remisji i nie są łatwo zwalczane przez powszechnie przepisywane leki przeciwdepresyjne.

Ruminacyjne wzorce myślowe pośredniczą w związku między czynnikami ryzyka rozwoju depresji a wystąpieniem depresji i mogą wzmacniać objawy depresyjne u pacjentów już cierpiących na depresję. Zgodnie z kognitywnymi modelami depresji, które próbują zidentyfikować i zrozumieć czynniki, które mogą podtrzymywać epizod depresji, ruminacje są związane ze zmienionym przetwarzaniem emocjonalnym i pamięciowym. Obszary mózgu, o których wiadomo, że są zaangażowane w te procesy, obejmują ciało migdałowate, hipokamp i podkolanową korę zakrętu obręczy, które są zaangażowane w przetwarzanie emocjonalne, MPFC (przyśrodkowa kora przedczołowa), obszar mózgu zaangażowany w reprezentację siebie, ACC (przedni zakrętu obręczy), który bierze udział w hamowaniu bodźców emocjonalnych, jak również VLPFC (brzuszno-boczna kora przedczołowa) i DLPFC (grzbietowo-boczna kora przedczołowa), które biorą udział w kontroli poznawczej. U osób z depresją dysfunkcja tego systemu pamięci może prowadzić do stronniczego przywoływania wspomnień autobiograficznych, częstszego ruminowania i często cięższych epizodów depresji. Układ receptorów NMDA, na który oddziałuje ketamina, odgrywa kluczową rolę w procesach tworzenia pamięci w tych obszarach mózgu.

Anhedonia to złożony konstrukt, który przejawia się jako zmniejszona motywacja do pracy dla nagrody, zmniejszona przyjemność oczekiwania, zmniejszona przyjemność konsumpcyjna i deficyty w uczeniu się wzmacniającym. W mózgu szlaki mezolimbiczne i mezokortykalne pośredniczą w przetwarzaniu nagrody i są obsługiwane przez neuroprzekaźnik dopaminę. W depresji kilka kluczowych obszarów mózgu, które są częścią tych szlaków, w tym VTA, obszary prążkowia i wzgórze, ma zmniejszoną funkcję podczas oczekiwania na nagrody, ale także po otrzymaniu oczekiwanych nagród. Wykazano, że ketamina, jako lek przeciwdepresyjny, znacznie poprawia anhedonii już po dwóch godzinach od pojedynczego wlewu ketaminy. Ponadto wykazano, że ketamina 2 godziny po podaniu znacznie zwiększa metabolizm obszarów prążkowia, co wskazuje, że lek może poprawić anhedonię poprzez bezpośrednie ukierunkowanie na obszary mózgu ważne dla przetwarzania nagrody.

To badanie ma na celu zbadanie wczesnego działania przeciwdepresyjnego ketaminy, 2 godziny po pojedynczym wlewie leku. Przywoływanie autobiograficznej pamięci emocjonalnej – powiązane z przeżuwaniem i przetwarzaniem nagrody – powiązane z anhedonią, zostanie zbadane za pomocą zadań fMRI na próbie ochotników z depresją w stanie remisji. Jeśli badanie zakończy się pomyślnie, pomoże lepiej zrozumieć mechanizmy, poprzez które ketamina wywiera swoje wczesne działanie przeciwdepresyjne, i ustalić, czy może zmienić aktywację obszarów mózgu, które są ważne dla przeżuwania i anhedonii, w sposób korzystny dla depresji.