Ketamins handlinger på drøvtygningsmekanismer som et antidepressivt middel (KARMA)

Depression er en af ​​de førende årsager til sygdom på verdensplan med skadelig personlig, interpersonel og samfundsmæssig indvirkning. De nuværende behandlinger til rådighed for depression involverer psykoterapi såvel som antidepressiv medicin. SSRI'er (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) er de primære antidepressive lægemidler, der overvejes til depression på grund af deres relativt milde bivirkninger og brede virkning på depressionssymptomer. Andre lægemiddeltyper er imidlertid også tilgængelige og inkluderer tricykliske antidepressiva og monoaminoxidasehæmmere. På trods af de mange forskellige psykoterapeutiske tilgange og antidepressiv medicin, reagerer 20 % af patienter, der lider af depression, ikke på nogen farmakologisk eller psykologisk behandling.

For nylig og i et forsøg på at overvinde begrænsningerne ved de nuværende antidepressive behandlinger, er ketamin dukket op som et effektivt antidepressivt middel med særligt lovende resultater i behandlingsresistent depression samt en ret effektiv antidepressiv vedligeholdelsesstrategi. Ketamin er ikke et nyt lægemiddel og er sikkert brugt. og effektivt som et dissociativt bedøvelsesmiddel siden dets introduktion i 1960'erne. Det er almindeligt anvendt i medicin til at starte og vedligeholde generel anæstesi, sedation på intensiv behandling samt et smertestillende middel og er også kendt for dets rekreative brug.

Adskillige undersøgelser, der undersøgte ketamins antidepressive virkninger, har vist, at en enkelt ketamininfusion gav et signifikant fald i depressive symptomer hos behandlingsresistente patienter. Dette fald fandt sted inden for ca. 2 timer efter infusionen, og lægemidlets antidepressive virkning varede i nogle tilfælde i op til 3 dage efter lægemidlets administration.

Den mekanisme, hvorved ketamin udøver sin antidepressive virkning, er ukendt. Imidlertid har nyere forskning impliceret den intracellulære mTOR-vej, et signalsystem, der styrer oversættelsen af ​​synaptiske proteiner. På molekylært niveau er ketamin en ikke-kompetitiv antagonist af NMDA-receptoren og kan forstyrre hukommelsesdannelse og genfinding. Dyreforskning har vist, at ketaminadministration fører til proaktiv interferens af rumlig hukommelsesrepræsentationer, hvorimod ketamin hos mennesker kan modulere hippocampus aktivitet under simple episodiske hukommelsestests.

Drøvtygning og anhedoni er to af de mest udbredte symptomer på depression, som også vedvarer i remission og ikke let kan rammes af almindeligt ordinerede antidepressiva.

Drøvtyggende tankemønstre medierer forholdet mellem risikofaktorerne for udvikling af depression og indtræden af ​​depression og kan forstærke depressive symptomer hos patienter, der allerede lider af depressionen. Ifølge de kognitive modeller for depression, som forsøger at identificere og forstå de faktorer, der kan opretholde en episode af depression, er drøvtygning forbundet med ændret følelsesmæssig og hukommelsesproces. Hjerneregionerne, der vides at være involveret i disse processer, omfatter amygdala, hippocampus og subgenual cingulate cortex, som er involveret i følelsesmæssig behandling, MPFC (medial præfrontal cortex), et hjerneområde involveret i repræsentation af selvet, ACC (anterior) cingulate cortex), som er involveret i hæmningen af ​​følelsesmæssige stimuli samt VLPFC (ventrolateral præfrontal cortex) og DLPFC (dorsolateral præfrontal cortex), som er involveret i kognitiv kontrol. Hos deprimerede individer kan dysfunktion af dette hukommelsessystem føre til forudindtaget genkaldelse af selvbiografiske minder, større drøvtygning og ofte mere alvorlige episoder af depression. NMDA-receptorsystemet, målrettet af ketamin, spiller en central rolle i hukommelsesdannelsesprocesser i disse hjerneområder.

Anhedonia er en kompleks konstruktion, der viser sig som reduceret motivation til at arbejde for belønninger, reduceret foregribende fornøjelse, reduceret fuldendt fornøjelse og mangler i forstærkende læring. I hjernen medierer de mesolimbiske og mesokortikale veje belønningsbehandling og er underlagt neurotransmitteren dopamin. Ved depression præsenterer adskillige centrale hjerneområder, der er en del af disse veje, inklusive VTA, striatale områder og thalamus, nedsat funktion i forventningen om belønninger, men også ved modtagelse af forventede belønninger. Ketamin, som et antidepressivt middel, har vist sig at forbedre anhedoni markant så tidligt som to timer efter en enkelt ketamininfusion. Desuden viste det sig, at ketamin 2 timer efter administration signifikant øger metabolismen af ​​striatale områder, hvilket indikerer, at lægemidlet kan forbedre anhedoni ved direkte at målrette hjerneområder, der er vigtige for belønningsbehandling.

Denne undersøgelse har til formål at undersøge de tidlige antidepressive virkninger af ketamin, 2 timer efter en enkelt lægemiddelinfusion. Selvbiografisk følelsesmæssig hukommelsesgenkaldelse - knyttet til drøvtygning og belønningsbehandling - forbundet med anhedoni, vil blive undersøgt ved hjælp af fMRI-opgaver i en prøve af remitterede deprimerede frivillige. Hvis det lykkes, vil denne undersøgelse hjælpe med bedre at forstå de mekanismer, via hvilke ketamin udøver sin tidlige antidepressive virkning, og afgøre, om det kan ændre aktiveringen af ​​hjerneområder, der er vigtige for drøvtygning og anhedoni, på en måde, der ville være gavnlig for depression.