Azioni della ketamina sui meccanismi di ruminazione come antidepressivo (KARMA)

La depressione è una delle principali cause di malattia in tutto il mondo con un impatto personale, interpersonale e sociale dannoso. Gli attuali trattamenti disponibili per la depressione comprendono la psicoterapia e i farmaci antidepressivi. Gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) sono i principali farmaci antidepressivi considerati per la depressione a causa dei loro effetti collaterali relativamente lievi e dell'ampio effetto sui sintomi della depressione. Tuttavia, sono disponibili anche altri tipi di farmaci e includono antidepressivi triciclici e inibitori delle monoaminossidasi. Nonostante la varietà degli approcci psicoterapeutici e dei farmaci antidepressivi, il 20% dei pazienti affetti da depressione non risponde a nessun trattamento farmacologico o psicologico.

Recentemente e nel tentativo di superare i limiti degli attuali trattamenti antidepressivi, la ketamina è emersa come un efficace antidepressivo con risultati particolarmente promettenti nella depressione resistente al trattamento, nonché una strategia di mantenimento antidepressiva piuttosto efficace. La ketamina non è un nuovo farmaco e ha usato in modo sicuro ed efficacemente come anestetico dissociativo sin dalla sua introduzione negli anni '60. È comunemente usato in medicina per iniziare e mantenere l'anestesia generale, la sedazione in terapia intensiva e come antidolorifico ed è anche noto per il suo uso ricreativo.

Diversi studi che hanno indagato gli effetti antidepressivi della ketamina hanno dimostrato che una singola infusione di ketamina ha prodotto una significativa diminuzione dei sintomi depressivi nei pazienti resistenti al trattamento. Questa diminuzione si verificava entro circa 2 ore dopo l'infusione e gli effetti antidepressivi del farmaco persistevano, in alcuni casi, fino a 3 giorni dopo la somministrazione del farmaco.

Il meccanismo con cui la ketamina esercita il suo effetto antidepressivo è sconosciuto. Tuttavia, recenti ricerche hanno implicato la via intracellulare mTOR, un sistema di segnalazione che controlla la traduzione delle proteine ​​sinaptiche. A livello molecolare, la ketamina è un antagonista non competitivo del recettore NMDA e può interrompere la formazione e il recupero della memoria. La ricerca sugli animali ha dimostrato che la somministrazione di ketamina porta a un'interferenza proattiva delle rappresentazioni della memoria spaziale, mentre negli esseri umani la ketamina può modulare l'attività dell'ippocampo durante semplici test di memoria episodica.

La ruminazione e l'anedonia sono due dei sintomi più diffusi della depressione che persistono anche nella remissione e non sono facilmente presi di mira dagli antidepressivi comunemente prescritti.

I modelli di pensiero ruminanti mediano la relazione tra i fattori di rischio per lo sviluppo della depressione e l'insorgenza della depressione e potrebbero rafforzare i sintomi depressivi nei pazienti che già soffrono di depressione. Secondo i modelli cognitivi della depressione che cercano di identificare e comprendere i fattori che potrebbero mantenere un episodio di depressione, la ruminazione è associata ad un'alterata elaborazione emotiva e della memoria. Le regioni cerebrali note per essere coinvolte in questi processi includono l'amigdala, l'ippocampo e la corteccia cingolata sottogenuino, che sono coinvolte nell'elaborazione emotiva, la MPFC (corteccia prefrontale mediale), un'area del cervello coinvolta nella rappresentazione di sé, l'ACC (corteccia corteccia cingolata) che è coinvolta nell'inibizione degli stimoli emotivi così come la VLPFC (corteccia prefrontale ventrolaterale) e la DLPFC (corteccia prefrontale dorsolaterale) che sono coinvolte nel controllo cognitivo. Negli individui depressi, la disfunzione di questo sistema di memoria potrebbe portare a ricordi distorti di ricordi autobiografici, maggiore ruminazione e spesso episodi più gravi di depressione. Il sistema del recettore NMDA, preso di mira dalla ketamina, svolge un ruolo centrale nei processi di formazione della memoria in queste regioni del cervello.

L'anedonia è un costrutto complesso che si manifesta come ridotta motivazione a lavorare per ricompense, ridotto piacere anticipatorio, ridotto piacere consumativo e deficit nell'apprendimento per rinforzo. Nel cervello, le vie mesolimbiche e mesocorticali mediano l'elaborazione della ricompensa e sono servite dal neurotrasmettitore dopamina. Nella depressione, diverse aree cerebrali chiave che fanno parte di quei percorsi, tra cui il VTA, le aree striatali e il talamo, presentano una funzione ridotta durante l'anticipazione delle ricompense ma anche al ricevimento delle ricompense attese. La ketamina, come antidepressivo, ha dimostrato di migliorare significativamente l'anedonia già due ore dopo una singola infusione di ketamina. Inoltre, è stato dimostrato che la ketamina 2 ore dopo la somministrazione aumenta significativamente il metabolismo delle aree striatali, indicando che il farmaco potrebbe migliorare l'anedonia prendendo di mira direttamente le aree cerebrali importanti per l'elaborazione della ricompensa.

Questo studio si propone di indagare i primi effetti antidepressivi della ketamina, 2 ore dopo una singola infusione di droga. Il richiamo della memoria emotiva autobiografica - legato alla ruminazione e l'elaborazione della ricompensa - legata all'anedonia, sarà esaminato utilizzando compiti fMRI in un campione di volontari depressi remessi. In caso di successo, questo studio aiuterà a comprendere meglio i meccanismi attraverso i quali la ketamina esercita la sua azione antidepressiva precoce e determinerà se potrebbe alterare l'attivazione di aree cerebrali importanti per la ruminazione e l'anedonia in un modo che sarebbe benefico per la depressione.