항우울제로서의 반추 메커니즘에 대한 케타민의 작용 (KARMA)

우울증은 개인적, 대인 관계 및 사회적으로 해로운 영향을 미치는 전 세계적으로 질병의 주요 원인 중 하나입니다. 우울증에 사용할 수 있는 현재 치료에는 정신 요법과 항우울제 약물이 포함됩니다. SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)는 상대적으로 가벼운 부작용과 우울증 증상에 대한 광범위한 영향으로 인해 우울증에 고려되는 주요 항우울제입니다. 그러나 삼환계 항우울제 및 모노아민 옥시다제 억제제를 포함하는 다른 약물 유형도 사용할 수 있습니다. 다양한 심리치료적 접근과 항우울제에도 불구하고 우울증 환자의 20%는 어떤 약리학적 또는 심리적 치료에도 반응하지 않습니다.

최근 현재 항우울제 치료의 한계를 극복하기 위한 노력의 일환으로 케타민은 효과적인 항우울제로서 치료 저항성 우울증에서 특히 유망한 결과와 다소 효과적인 항우울제 유지 전략으로 부상했습니다. 케타민은 새로운 약물이 아니며 안전하게 사용되어 왔습니다. 1960년대에 도입된 이래 해리성 마취제로 효과적으로 사용되었습니다. 그것은 일반적으로 전신 마취를 시작하고 유지하기 위해 의학에서 사용되며 집중 치료의 진정제 및 진통제이며 레크리에이션 용도로도 알려져 있습니다.

케타민의 항우울제 효과를 조사한 여러 연구에서 단일 케타민 ​​주입으로 치료 저항성 환자의 우울 증상이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 이러한 감소는 주입 후 약 2시간 이내에 발생했으며 약물의 항우울제 효과는 경우에 따라 약물 투여 후 최대 3일 동안 지속되었습니다.

케타민이 항우울 효과를 발휘하는 기전은 알려져 있지 않습니다. 그러나 최근 연구는 시냅스 단백질의 번역을 제어하는 ​​신호 시스템인 세포내 mTOR 경로와 관련이 있습니다. 분자 수준에서 케타민은 NMDA 수용체의 비경쟁적 길항제이며 기억 형성과 인출을 방해할 수 있습니다. 동물 연구에 따르면 케타민 투여는 공간 기억 표현의 능동적 간섭을 유발하는 반면 인간의 경우 케타민은 단순 일시적 기억 테스트 중에 해마 활동을 조절할 수 있습니다.

되새김과 무쾌감증은 차도가 지속되는 우울증의 가장 흔한 두 가지 증상이며 일반적으로 처방되는 항우울제로 쉽게 표적이 되지 않습니다.

생각의 반추 패턴은 우울증 발병 위험 요인과 우울증 발병 사이의 관계를 매개하며 이미 우울증을 앓고 있는 환자의 우울 증상을 강화할 수 있습니다. 우울증의 에피소드를 유지할 수 있는 요인을 식별하고 이해하려고 시도하는 우울증의 인지 모델에 따르면 반추는 변화된 감정 및 기억 처리와 관련이 있습니다. 이러한 과정에 관여하는 것으로 알려진 뇌 영역에는 감정 처리에 관여하는 편도체, 해마 및 슬하 대상 피질, MPFC(내측 전두엽 피질), 자기 표상에 관여하는 뇌 영역, ACC(전두엽 대상피질(cingulate cortex)은 인지 조절에 관여하는 VLPFC(복외측 전두엽 피질)와 DLPFC(배외측 전두엽 피질)뿐만 아니라 정서적 자극 억제에 관여합니다. 우울한 개인의 경우, 이 기억 시스템의 기능 장애는 자전적 기억의 편향된 회상, 더 큰 반추 및 종종 더 심각한 우울증 에피소드로 이어질 수 있습니다. 케타민의 표적이 되는 NMDA 수용체 시스템은 이러한 뇌 영역의 기억 형성 과정에서 중심적인 역할을 합니다.

Anhedonia는 보상을 위해 일하는 동기 부여 감소, 예상 즐거움 감소, 최종 즐거움 감소 및 강화 학습의 결손으로 입증되는 복잡한 구조입니다. 뇌에서 mesolimbic 및 mesocortical 경로는 보상 처리를 중재하고 신경 전달 물질인 도파민에 의해 지원됩니다. 우울증에서 VTA, 선조체 영역 및 시상을 포함하여 이러한 경로의 일부인 몇 가지 주요 뇌는 보상을 예상하는 동안뿐만 아니라 예상되는 보상을 받을 때도 기능이 저하됩니다. 항우울제인 케타민은 단일 케타민 ​​주입 후 빠르면 2시간 내에 무쾌감증을 상당히 개선하는 것으로 나타났습니다. 또한 투여 2시간 후 케타민은 선조체 부위의 신진대사를 상당히 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 약물이 보상 처리에 중요한 뇌 영역을 직접 표적으로 하여 무쾌감증을 개선할 수 있음을 나타냅니다.

이 연구는 단일 약물 주입 2시간 후 케타민의 초기 항우울제 효과를 조사하는 것을 목표로 합니다. 반추 및 보상 처리와 연결된 자서전적 감정 기억 회상은 무쾌감증과 연결되어 완화된 우울한 지원자 샘플에서 fMRI 작업을 사용하여 검사됩니다. 성공한다면 이 연구는 케타민이 초기 항우울 작용을 발휘하는 메커니즘을 더 잘 이해하고 우울증에 유익한 방식으로 반추 및 무쾌감증에 중요한 뇌 영역의 활성화를 변경할 수 있는지 여부를 결정하는 데 도움이 될 것입니다.