Olinvacimab s pembrolizumabem u pacientů s mTNBC

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky ve věku ≥ 19 let

2. Histologicky prokázaný mTNBC* bez ohledu na stav PD-L1.

   *Histologická nebo cytologická diagnóza relabujícího/metastazujícího TNBC. TNBC je definována negativní expresí estrogenových receptorů (ER), progesteronových receptorů a lidského epidermálního receptoru-2 (HER2). Pokud existuje patologická zpráva o metastáze, berte jako standard histopatologii metastáz. Negativní pro ER a progesteronové receptory je definována jako exprese ER a progesteronových receptorů v <1 % nádorových buněk imunohistochemicky (IHC). HER2-negativní je definováno jako skóre 0 a 1+ podle IHC, nebo IHC 2+ a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) negativní. Pokud je výsledek testu HER2 0 nebo 1+ podle IHC, detekce FISH je volitelná, ale výsledek musí být negativní.

3. Poskytl archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.

   - Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do zkušební laboratoře do 14 dnů od data řezání

4. Má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 podle hodnocení místního zkoušejícího/radiologie. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese
5. Absolvoval alespoň jednu předchozí linii systémové léčby metastatické nebo inoperabilní lokálně pokročilé TNBC. Pacienti, u kterých selhala adjuvantní chemoterapie do 12 měsíců, by měli být považováni za pacienty splňující řadu systémové terapie.
6. Žádná předchozí léčba anti-VEGF, anti-VEGFR nebo anti-PD-1 protilátkou pro jejich metastatické onemocnění. Použití anti-VEGF, anti-VEGFR, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátky v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě bude povoleno, pokud nedojde k progresi onemocnění do 6 měsíců po dokončení léčby.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

8. Adekvátní hematologické, renální a jaterní funkční testy provedené během 7 dnů před zahájením studijní léčby:

   • Hematologické testy

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Toto musí být splněno bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během předchozích 2 týdnů. Účastníci mohou být na stabilní dávce erytropoetinu, např. ≥ přibližně 3 měsíce)

   • Krevní koagulační testy

     • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (UNL)
     • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x UNL

   • Testy jaterních funkcí

     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x UNL
     • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz)
   • Test renálních funkcí – Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5 × ULN

9. Účastníci infikovaní HIV musí být na antiretrovirové terapii (ART) a mít dobře kontrolovanou infekci/onemocnění HIV definované jako:

   • Účastníci ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T buněk > 350 buněk/mm3
   • Účastníci ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzenou hladinu HIV RNA pod 50 kopií/ml nebo spodní hranici kvalifikace (pod hranicí detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem
   • Účastníci ART musí být na stabilním režimu, beze změn léků nebo úpravy dávky, alespoň 4 týdny před vstupem do studie (den 1)

10. Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.

    • Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.

    • Screeningové testy na hepatitidu B se nevyžadují, pokud:

      • Známá anamnéza infekce HBV
      • Jak nařídil místní zdravotnický úřad

11. Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou vhodní, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.

    • Poznámka: Účastníci musí mít ukončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací.

    • Screeningové testy na hepatitidu C se nevyžadují, pokud:

      • Známá anamnéza infekce HCV
      • Jak nařídil místní zdravotnický úřad
12. Pacient by měl poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   - Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

2. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby
3. Léčba systémovou chemoterapií, hormonální terapií, imunoterapií nebo biologickou terapií během 4 týdnů nebo pěti poločasů (což je kratší) před základní návštěvou
4. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Pacienti se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění bez CNS je povoleno 2týdenní vymývání
5. Neobnoveno pod National Cancer Institute (NCI) CTCAE (v5.0) Stupeň 1 nebo výchozí stav z AE v důsledku předchozí terapie (vhodný může být pacient s neuropatií nebo alopecií ≤ 2. stupně)
6. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
7. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
8. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. (Poznámka: Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ [např. karcinomem prsu, karcinomem děložního čípku in situ] kontrolovaní kurativní terapií nejsou vyloučeni).
9. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
10. Má aktivní infekci vyžadující systémová antibiotika
11. Účastníci infikovaní HIV s anamnézou Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby.
12. Aktivní psychiatrická porucha (schizofrenie, velká depresivní porucha, bipolární porucha atd.) nebo porucha související s užíváním návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie. Léčba deprese pokračující medikací antidepresivy není vylučovacím kritériem

13. Žena, která je těhotná* nebo kojící a ve fertilním věku, která nesouhlasí se spolehlivou a adekvátní metodou antikoncepce.

    Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců (u žen) po poslední dávce studijní léčby.

    aAdekvátní antikoncepce povolená v této studii je následující

    • Hormonální antikoncepce, jako je kombinovaná perorální antikoncepční pilulka
    • Nitroděložní tělíska (IUD) nebo implantace nitroděložního systému
    • Blokovací metody (spermicidy a kondomy/spermicidy a [vaginální] membrána pro antikoncepci, vaginální houby nebo cervikální čepice)
    • Sterilizační operace, jako je podvázání vejcovodů u žen *A WOCBP, která má pozitivní těhotenský test v moči (do 72 hodin) před léčbou. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
14. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [SBP]> 150 nebo diastolický krevní tlak [DBP]> 90 mmHg) nebo záchvat
15. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA).
16. Vyžadující terapeutickou antikoagulační léčbu (je povolena profylaktická léčba nízkomolekulárním heparinem)
17. Závažná žilní tromboembolická příhoda 4. stupně včetně plicní embolie
18. Středně těžká až těžká proteinurie, jak bylo prokázáno proužkem na moč pro proteinurii ≥2+. U pacientů s proteinurií ≥2+ při analýze moči pomocí proužku bude stanoven poměr bílkovin v moči: kreatinin (UPC) nebo bude proveden 24hodinový sběr moči. Vhodné jsou pacienti s poměrem UPC <1 nebo s proteinem v moči za 24 hodin <1 gram.
19. Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace nebo závažné GI krvácení během 6 měsíců
20. Závažná arteriální tromboembolická příhoda v anamnéze do 12 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem
21. Velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. (Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku).
22. Známá anamnéza těžké přecitlivělosti (≥3. stupně) na studované léky a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
23. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
24. Podle rozhodnutí vyšetřovatele se nemůže zúčastnit soudního řízení.
25. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů před zápisem. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus
26. Měli jste vážnou nebo nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před zařazením