Olinvacimab mit Pembrolizumab bei Patienten mit mTNBC

Einschlusskriterien:

1. Weibliche Patienten ≥19 Jahre alt

2. Histologisch nachgewiesener mTNBC* unabhängig vom PD-L1-Status.

   *Histologische oder zytologische Diagnose eines rezidivierten/metastasierten TNBC. TNBC wird durch die negative Expression von Östrogenrezeptoren (ER), Progesteronrezeptoren und humanem epidermalem Rezeptor-2 (HER2) definiert. Liegt ein pathologischer Bericht über die Metastasierung vor, ist die Histopathologie der Metastasen als Standard heranzuziehen. Negativ für ER- und Progesteronrezeptoren ist definiert als die Expression von ER- und Progesteronrezeptoren in <1 % der Tumorzellen gemäß Immunhistochemie (IHC). HER2-negativ ist definiert als ein IHC-Score von 0 und 1+ oder IHC 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) negativ. Wenn das HER2-Testergebnis laut IHC 0 oder 1+ ist, ist der FISH-Nachweis optional, das Ergebnis muss jedoch negativ sein.

3. Hat eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu gewonnene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.

   - Hinweis: Wenn Sie ungefärbte Schnittobjektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Schnittdatum beim Testlabor eingereicht werden

4. Hat eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1, wie vom örtlichen Prüfer/Radiologen beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde
5. Hat zuvor mindestens eine systemische Therapielinie gegen metastasierten oder inoperablen lokal fortgeschrittenen TNBC erhalten. Bei Patienten, bei denen die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 12 Monaten versagt hat, sollte davon ausgegangen werden, dass sie eine systemische Therapie erhalten.
6. Keine vorherige Therapie mit Anti-VEGF-, Anti-VEGFR- oder Anti-PD-1-Antikörpern für ihre metastasierende Erkrankung. Die Verwendung von Anti-VEGF-, Anti-VEGFR-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting ist zulässig, wenn innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Fortschreiten der Erkrankung eingetreten ist.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

8. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktionstests, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:

   • Hämatologische Tests

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
     • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (dies muss ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erreicht werden. Die Teilnehmer können eine stabile Dosis Erythropoietin erhalten, z. ≥ ca. 3 Monate)

   • Blutgerinnungstests

     • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (UNL)
     • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x UNL

   • Leberfunktionstests

     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x UNL
     • Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
   • Nierenfunktionstest – Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 × institutioneller ULN

9. HIV-infizierte Teilnehmer müssen eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten und eine gut kontrollierte HIV-Infektion/-Erkrankung haben, definiert als:

   • Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+-T-Zellzahl von >350 Zellen/mm3 haben
   • Teilnehmer an ART müssen eine virologische Unterdrückung erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 Kopien/ml oder der unteren Qualifikationsgrenze (unterhalb der Nachweisgrenze), unter Verwendung des lokal verfügbaren Tests zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening
   • Teilnehmer an ART müssen vor Studienbeginn (Tag 1) mindestens 4 Wochen lang eine stabile Therapie ohne Medikamenten- oder Dosisanpassung erhalten haben.

10. Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

    • Hinweis: Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen.

    • Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

      • Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion
      • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

11. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

    • Hinweis: Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

    • Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

      • Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion
      • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
12. Der Patient sollte eine schriftliche Einverständniserklärung vorlegen

Ausschlusskriterien:

1. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

   - Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

2. Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
3. Behandlung mit systemischer Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder biologischer Therapie innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten (was kürzer ist) vor dem Basisbesuch
4. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine zweiwöchige Auswaschphase zulässig
5. Nicht wiederhergestellt unter CTCAE (v5.0) des National Cancer Institute (NCI) UE 1. Grades oder Ausgangswert aufgrund früherer Therapie (Patienten mit Neuropathie oder Alopezie ≤ 2. Grades können geeignet sein)
6. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
7. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
8. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 2 Jahren eine aktive Behandlung erforderte. (Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ [z. B. Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ], die durch eine kurative Therapie kontrolliert werden, sind nicht ausgeschlossen.)
9. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankungen, die Steroide erforderten, oder einer aktuellen Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung
10. Hat eine aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert
11. HIV-infizierte Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Kaposi-Sarkomen und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit.
12. Aktive psychiatrische Störung (Schizophrenie, schwere depressive Störung, bipolare Störung usw.) oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten. Eine behandelte Depression unter fortlaufender Einnahme von Antidepressiva ist kein Ausschlusskriterium

13. Schwangere* oder stillende Frauen im gebärfähigen Alter, die einer zuverlässigen und angemessenen Verhütungsmethode nicht zustimmen.

    Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss der Anwendung von Verhütungsmitteln während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate (bei Frauen) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.

    aDie in dieser Studie zulässige angemessene Empfängnisverhütung ist wie folgt

    • Hormonelle Verhütungsmittel wie die kombinierte orale Verhütungspille
    • Intrauterinpessare (IUP) oder die Implantation eines intrauterinen Systems
    • Blockierungsmethoden (Spermizide und Kondome/Spermizide und [vaginales] Diaphragma zur Empfängnisverhütung, Vaginalschwämme oder Portiokappe)
    • Sterilisationschirurgie wie Tubenligatur bei Frauen *Ein WOCBP, der vor der Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (innerhalb von 72 Stunden) hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
14. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP] > 150 oder diastolischer Blutdruck [DBP] > 90 mmHg) oder Krampfanfall
15. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Klassifizierung der New York Heart Association (NYHA).
16. Erfordernis einer therapeutischen Antikoagulationsbehandlung (prophylaktische Therapie mit niedermolekularem Heparin ist zulässig)
17. Schwerwiegendes venöses thromboembolisches Ereignis 4. Grades, einschließlich Lungenembolie
18. Mäßige bis schwere Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen für Proteinurie ≥2+. Bei Patienten mit ≥2+ Proteinurie bei einer Urinanalyse mit Teststreifen wird ein Verhältnis von Urinprotein zu Kreatinin (UPC) bestimmt oder es wird eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt. Geeignet sind Patienten mit einem UPC-Verhältnis <1 oder einem 24-Stunden-Urinprotein <1 Gramm.
19. Vorgeschichte einer Bauchfistel oder einer Magen-Darm-Perforation oder einer schweren gastrointestinalen Blutung innerhalb von 6 Monaten
20. Vorgeschichte eines schweren arteriellen thromboembolischen Ereignisses innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Studienmedikation
21. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. (Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienintervention ausreichend von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.)
22. Eine bekannte Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegenüber Studienmedikamenten und/oder einem ihrer Hilfsstoffe.
23. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
24. Nach Entscheidung des Ermittlers nicht an der Verhandlung teilnehmen können.
25. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten. Zugelassen sind saisonale Grippeimpfstoffe, die keine Lebendviren enthalten
26. innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch erlitten haben