Olinvacimab con Pembrolizumab in pazienti con mTNBC

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile di età ≥19 anni

2. mTNBC* istologicamente dimostrato indipendentemente dallo stato PD-L1.

   *Diagnosi istologica o citologica di TNBC recidivante/metastatico. Il TNBC è definito dall'espressione negativa dei recettori degli estrogeni (ER), dei recettori del progesterone e del recettore epidermico umano-2 (HER2). Se esiste un referto patologico delle metastasi, prendere come standard l'istopatologia delle metastasi. La negatività per i recettori ER e progesterone è definita come l'espressione dei recettori ER e progesterone in <1% delle cellule tumorali mediante immunoistochimica (IHC). HER2-negativo è definito come un punteggio pari a 0 e 1+ mediante IHC, oppure IHC 2+ e ibridazione in situ fluorescente (FISH) negativo. Se il risultato del test HER2 è 0 o 1+ secondo l'IHC, il rilevamento FISH è facoltativo, ma il risultato deve essere negativo.

3. Ha fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite ai tessuti archiviati.

   - Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data di taglio dei vetrini

4. Presenta una malattia misurabile secondo RECIST 1.1, come valutato dal radiologo/investigatore del sito locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni
5. Ha ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica per TNBC localmente avanzato metastatico o inoperabile. I pazienti che hanno fallito la chemioterapia adiuvante entro 12 mesi dovrebbero essere considerati come rispondenti ad una linea di terapia sistemica.
6. Nessuna terapia precedente con anticorpi anti-VEGF, anti-VEGFR o anti-PD-1 per la malattia metastatica. L'uso di anticorpi anti-VEGF, anti-VEGFR, anti-PD-1 o anti-PD-L1 in ambito neoadiuvante o adiuvante sarà consentito se non si è verificata progressione della malattia entro 6 mesi dal completamento del trattamento.
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

8. Adeguati test di funzionalità ematologica, renale ed epatica eseguiti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

   • Esami ematologici

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Piastrine ≥ 100 x 109/L
     • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl (questo valore deve essere raggiunto senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle 2 settimane precedenti. I partecipanti possono assumere una dose stabile di eritropoietina, ad es. ≥ circa 3 mesi)

   • Test di coagulazione del sangue

     • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (UNL)
     • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x UNL

   • Test di funzionalità epatica

     • Bilirubina totale ≤ 1,5 x UNL
     • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche)
   • Test di funzionalità renale - Creatinina ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥30 ml/min per pazienti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

9. I partecipanti con infezione da HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) e avere un'infezione/malattia da HIV ben controllata definita come:

   • I partecipanti alla ART devono avere una conta di cellule T CD4+ > 350 cellule/mm3 al momento dello screening
   • I partecipanti alla ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello confermato di HIV RNA inferiore a 50 copie/ml o al limite inferiore di qualificazione (al di sotto del limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening
   • I partecipanti alla ART devono aver seguito un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifiche della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (giorno 1)

10. I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione.

    • Nota: i partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

    • I test di screening per l’epatite B non sono richiesti a meno che:

      • Storia nota di infezione da HBV
      • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

11. I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

    • Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

    • I test di screening per l’epatite C non sono richiesti a meno che:

      • Anamnesi nota di infezione da HCV
      • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale
12. Il paziente deve fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.

   - Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

2. Presenta metastasi attive al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
3. Trattamento con chemioterapia sistemica, terapia ormonale, immunoterapia o terapia biologica entro 4 settimane o cinque emivite (che sono più brevi) prima della visita basale
4. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 2 settimane per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per malattie non legate al sistema nervoso centrale
5. Non recuperato al di sotto del CTCAE (v5.0) del National Cancer Institute (NCI) Grado 1 o basale da eventi avversi dovuti a terapia precedente (i pazienti con neuropatia o alopecia di grado ≤ 2 possono essere idonei)
6. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (in dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
7. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
8. Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. (Nota: i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ [ad es. carcinoma mammario, cancro cervicale in situ] controllati da terapia curativa non sono esclusi).
9. Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite/malattia polmonare interstiziale in atto
10. Ha un'infezione attiva che richiede antibiotici sistemici
11. Partecipanti con infezione da HIV con una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman.
12. Disturbo psichiatrico attivo (schizofrenia, disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare ecc.) o disturbo da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di collaborare con i requisiti dello studio. La depressione trattata con farmaci antidepressivi in ​​corso non è un criterio di esclusione

13. Donne in gravidanza* o in allattamento e in età fertile che non accettano un metodo contraccettivo affidabile e adeguatoa.

    Una donna in età fertile (WOCBP) deve accettare di utilizzare contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi (per le donne) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    aLa contraccezione adeguata consentita in questo studio è la seguente

    • Contraccettivi ormonali come la pillola contraccettiva orale combinata
    • Dispositivi intrauterini (IUD) o impianto di un sistema intrauterino
    • Metodi di blocco (spermicidi e preservativi/spermicidi e diaframma [vaginale] per la contraccezione, spugne vaginali o cappuccio cervicale)
    • Intervento chirurgico di sterilizzazione come la legatura delle tube nelle donne *Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (entro 72 ore) prima del trattamento. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
14. Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica [SBP]> 150 o pressione sanguigna diastolica [DBP]> 90 mmHg) o convulsioni
15. Insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
16. Necessità di trattamento terapeutico anticoagulante (è consentita la terapia profilattica con eparina a basso peso molecolare)
17. Evento tromboembolico venoso grave di grado 4 inclusa embolia polmonare
18. Proteinuria da moderata a grave dimostrata mediante analisi delle urine su strisce reattive per proteinuria ≥2+. Per i pazienti con ≥2+ proteinuria all'analisi delle urine con dipstick, verrà determinato il rapporto proteine ​​urinarie: creatinina (UPC) o verrà effettuata una raccolta delle urine delle 24 ore. Sono idonei i pazienti con un rapporto UPC <1 o una proteina nelle urine delle 24 ore <1 grammo.
19. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale o grave sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi
20. Storia di grave evento tromboembolico arterioso entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio
21. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. (Se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare l'intervento in studio).
22. Una storia nota di grave ipersensibilità (≥ Grado 3) ai farmaci in studio e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
23. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
24. Impossibile partecipare allo studio secondo la decisione dell'investigatore.
25. Aver ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento. Sono ammessi i vaccini contro l’influenza stagionale che non contengono virus vivi
26. Hanno avuto una ferita grave o non guarita, un'ulcera o una frattura ossea nei 28 giorni precedenti l'arruolamento