Olinwacimab z pembrolizumabem u pacjentów z mTNBC

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety w wieku ≥19 lat

2. Histologicznie potwierdzone mTNBC* niezależnie od statusu PD-L1.

   *Diagnostyka histologiczna lub cytologiczna TNBC z nawrotem/przerzutami. TNBC definiuje się jako ujemną ekspresję receptorów estrogenowych (ER), receptorów progesteronowych i ludzkiego receptora naskórkowego-2 (HER2). Jeśli istnieje raport patologiczny dotyczący przerzutów, jako standard należy przyjąć histopatologię przerzutów. Ujemny wynik pod względem receptorów ER i progesteronu definiuje się jako ekspresję receptorów ER i progesteronu w <1% komórek nowotworowych metodą immunohistochemiczną (IHC). Wynik HER2-ujemny definiuje się jako wynik 0 i 1+ w IHC lub wynik IHC 2+ i fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) ujemny. Jeśli wynik testu HER2 wynosi 0 lub 1+ według IHC, wykrycie FISH jest opcjonalne, ale wynik musi być negatywny.

3. Dostarczył archiwalną próbkę tkanki nowotworowej lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniana. Zamiast szkiełek preferowane są bloki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Preferowane są nowo uzyskane biopsje, a nie archiwizowane tkanki.

   - Uwaga: W przypadku przesyłania niewybarwionych, wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty wycięcia

4. Ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, zgodnie z oceną lokalnego badacza/radiologa. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję
5. Otrzymał wcześniej co najmniej jedną linię leczenia ogólnoustrojowego z powodu przerzutowego lub nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego TNBC. Pacjentów, u których chemioterapia uzupełniająca nie powiodła się w ciągu 12 miesięcy, należy uważać za spełniających linię terapii systemowej.
6. Brak wcześniejszego leczenia przeciwciałami anty-VEGF, anty-VEGFR lub anty-PD-1 w związku z chorobą przerzutową. Zastosowanie przeciwciał anty-VEGF, anty-VEGFR, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w leczeniu neoadjuwantowym lub adiuwantowym będzie dopuszczalne, jeśli w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia nie nastąpi progresja choroby.
7. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

8. Odpowiednie badania czynności hematologicznej, nerek i wątroby wykonane w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego:

   • Badania hematologiczne

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (należy osiągnąć bez transfuzji koncentratów krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni. Uczestnicy mogą przyjmować stałą dawkę erytropoetyny, np. ≥ około 3 miesięcy)

   • Badania krzepnięcia krwi

     • Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x górna granica normy (UNL)
     • Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x UNL

   • Testy czynności wątroby

     • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x UNL
     • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
   • Test czynności nerek — kreatynina ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 × GGN w placówce

9. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV muszą stosować terapię przeciwretrowirusową (ART) i mieć dobrze kontrolowaną infekcję/chorobę HIV, zdefiniowaną jako:

   • Uczestnicy ART muszą mieć w momencie badania przesiewowego liczbę limfocytów T CD4+ >350 komórek/mm3
   • Uczestnicy programu ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 kopii/ml lub dolną granicę kwalifikacji (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w momencie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed seansem
   • Uczestnicy terapii ART musieli stosować stały schemat leczenia, bez zmian w lekach i modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed przystąpieniem do badania (dzień 1).

10. Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy, którzy mają wynik pozytywny na HBsAg, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i przed randomizacją mieli niewykrywalne miano wirusa HBV.

    • Uwaga: Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania.

    • Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B nie są wymagane, chyba że:

      • Znana historia zakażenia HBV
      • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

11. Do badania kwalifikują się uczestnicy z historią zakażenia HCV, jeśli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego.

    • Uwaga: Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

    • Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane, chyba że:

      • Znana historia zakażenia HCV
      • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia
12. Pacjent powinien wyrazić pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub stosował badany wyrób w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

   - Uwaga: Uczestnicy, którzy rozpoczęli fazę kontynuacji badania eksperymentalnego, mogą brać w nim udział pod warunkiem, że minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.

2. Znane są aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtarzanych badaniach obrazowych (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
3. Leczenie chemioterapią ogólnoustrojową, terapią hormonalną, immunoterapią lub terapią biologiczną w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania (który jest krótszy) przed wizytą wyjściową
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem. Pacjenci muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie wymagają stosowania kortykosteroidów i nie przebyli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolona jest dwutygodniowa płukanka w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w przypadku chorób innych niż OUN
5. Nie odzyskano poniżej National Cancer Institute (NCI) CTCAE (wersja 5.0) Stopień 1. lub wyjściowy w stosunku do działań niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią (może kwalifikować się pacjent z neuropatią lub łysieniem stopnia ≤ 2.)
6. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
7. Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
8. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. (Uwaga: Nie wyklucza się pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ [np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ] kontrolowanym leczeniem).
9. Czy u pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc
10. Ma aktywną infekcję wymagającą antybiotyków ogólnoustrojowych
11. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV z mięsakiem Kaposiego i/lub wieloogniskową chorobą Castlemana w wywiadzie.
12. Aktywne zaburzenie psychiczne (schizofrenia, duża depresja, choroba afektywna dwubiegunowa itp.) lub zaburzenie związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy zgodnie z wymogami badania. Depresja leczona za pomocą leków przeciwdepresyjnych nie stanowi kryterium wykluczającego

13. Kobieta w ciąży* lub karmiąca piersią i mogąca zajść w ciążę, która nie zgadza się na niezawodną i odpowiednią metodę antykoncepcjia.

    Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy (w przypadku kobiet) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    a Odpowiednia antykoncepcja dozwolona w tym badaniu jest następująca

    • Hormonalne środki antykoncepcyjne, takie jak złożona doustna pigułka antykoncepcyjna
    • Wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) lub wszczepienie systemu wewnątrzmacicznego
    • Metody blokowania (środki plemnikobójcze i prezerwatywy/środki plemnikobójcze i membrana [pochwowa] do antykoncepcji, gąbki dopochwowe lub kapturek szyjny)
    • Operacja sterylizacji, taka jak podwiązanie jajowodów u kobiet. *WOCBP, u którego przed leczeniem uzyskano dodatni wynik testu ciążowego w moczu (w ciągu 72 godzin). Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
14. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi [SBP]> 150 lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP]> 90 mmHg) lub drgawki
15. Niewydolność serca klasy III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA).
16. Wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (dopuszczalna jest profilaktyczna terapia heparyną drobnocząsteczkową)
17. Poważny żylny incydent zakrzepowo-zatorowy stopnia 4, w tym zatorowość płucna
18. Umiarkowany do ciężkiego białkomocz, potwierdzony testem paskowym moczu dla białkomoczu ≥2+. W przypadku pacjentów z białkomoczem ≥2+ w badaniu paskowym moczu zostanie oznaczony stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) lub zostanie przeprowadzona 24-godzinna zbiórka moczu. Kwalifikują się pacjenci ze stosunkiem UPC <1 lub dobowym stężeniem białka w moczu <1 gram.
19. Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego lub poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy
20. Historia ciężkiego tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia stosowania badanego leku
21. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. (Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania uczestnik musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub po wszelkich powikłaniach po operacji).
22. Znana historia ciężkiej nadwrażliwości (≥stopnia 3) na badany lek i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
23. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
24. Zgodnie z decyzją śledczego nie może uczestniczyć w rozprawie.
25. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rejestracją. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywego wirusa
26. Miałeś poważną lub niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed rejestracją