T BUNĚČNÁ TERAPIE PROTI NOVÉ INFEKCI COVID-19 U IMUNOKOMPROMISOVANÝCH PACIENTŮ (TONI)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zahrnutí účastníků pro infuzi CST:

Zaregistrujeme účastníky, kteří jsou ≥ 28 dní a < 4 měsíce po alogenní HSCT a jsou ohroženi rozvojem infekce SARS-CoV-2.

1. Pro příjem CST odvozených od dárce HSCT v rámci ramene A:

   A. Pacienti ve věku ≥ 18 let a < 80 let, kteří byli příjemci předchozí myeloablativní nebo nemyeloablativní alogenní HSCT s použitím kmenových buněk z kostní dřeně nebo periferní krve nebo jedno nebo dvou pupečníkové krve před ≥ 28 dny a < 4 měsíci, kteří jsou ohroženi SARS - Infekce CoV-2..

2. Pro příjem CST odvozených od dárce HSCT v rámci ramene B:

   A. Pacienti ve věku ≥ 12 let a < 18 let, kteří byli příjemci předchozí myeloablativní nebo nemyeloablativní alogenní HSCT s použitím kmenových buněk kostní dřeně nebo periferní krve nebo jedno nebo dvou pupečníkové krve před ≥ 28 dny a < 4 měsíci, kteří jsou ohroženi SARS - Infekce CoV-2.

3. Mít známky primárního přihojení po HSCT (definované ANC ≥500/mm3 pro tři po sobě jdoucí měření v různých dnech, v tomto pořadí)
4. Účastníci, kteří dostávali steroidy pro léčbu GVHD nebo z jiných důvodů, musí být dávka snížena na <0,5 mg/kg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) alespoň 7 dní před infuzí.
5. Karnofsky/Lansky skóre >70.
6. ≥12 let až <80 let v době zápisu.
7. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥500/ul.
8. Hemoglobin ≥8,0 g/dl (hladinu lze dosáhnout transfuzí).
9. Krevní destičky ≥20 K/ul (hladinu lze dosáhnout transfuzí) *.
10. Bilirubin ≤ 2x horní hranice normálu.
11. Aspartáttransamináza (AST) ≤2,5x horní hranice normy.
12. Alanin transamináza (ALT) ≤ 2,5x horní hranice normálu.
13. Cystatin C s odhadovanou GFR >60 ml/min/1,73 m2 (vypočteno pomocí rovnice CKD-EPI 2012).
14. Pulzní oxymetrie ≥92 % na vzduchu v místnosti po dobu nejméně 7 dnů před infuzí.
15. Průměrný arteriální tlak odpovídající věku bez použití vazopresorů.
16. Negativní těhotenský test u účastnice v plodném věku.
17. Muži a ženy v plodném věku musí používat vysoce účinná antikoncepční opatření nebo praktikovat abstinenci.
18. Písemný informovaný souhlas a/nebo podepsaný souhlasný řádek od účastníka, rodiče nebo opatrovníka.

Kritéria pro zařazení dárců:

1. Dárci pro alogenní (tj. HLA shodné nebo neshodné příbuzné nebo nepříbuzné) transplantáty kmenových buněk, které splnily způsobilost podle předpisů FDA uvedených v 21 CFR 1271 podčásti C. To zahrnuje, že dárci byli na základě fyzikálního vyšetření a laboratorních testů posouzeni dárcovským lékařem v dobrém zdravotním stavu. Pokud byl dárce vybrán pro transplantaci na základě naléhavé lékařské potřeby, bude stejný dárce použit také pro vytvoření CST za předpokladu, že od odběru kmenových buněk neexistují žádné nové důvody pro nezpůsobilost.
2. Dárce nebo opatrovník dětského dárce schopný poskytnout informovaný souhlas.
3. 2 až 80 let věku.
4. Dárkyně ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test a nesmí být kojící.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení účastníků pro infuzi CST:

1. Účastníci dostávající biologické nebo imunosupresivní monoklonální protilátky zacílené na T buňky během 28 dnů před infuzí CST, včetně ATG, Alemtuzumabu, Basiliximabu, Tociluzimabu, Brentuximabu nebo jiných léků v této kategorii, jak určili zkoušející.

   A. Pokud byl alemtuzumab podán během 6 týdnů před infuzí CST, je třeba získat plazmatické hladiny k zajištění clearance léčiva (≤0,16 pg/ml).

2. Účastníci, kteří dostali infuzi dárcovských lymfocytů (DLI), infuzi T buněk chimérického antigenního receptoru nebo jinou experimentální buněčnou terapii během 28 dnů před infuzí CST.
3. Účastníci, kteří dostali ruxolitinib nebo jiné inhibitory JAK během 7 dnů před infuzí CST.

4. Účastníci s nekontrolovanými nebo progredujícími infekcemi nebo aktivními infekcemi způsobujícími horečku (teplota ≥38,1 °C). Nekontrolované infekce jsou definovány jako bakteriální, plísňové nebo virové infekce (včetně HIV a Hep B a C) s oběma klinickými příznaky zhoršení navzdory standardní léčbě, které lze připsat nekontrolované infekci. Progredující infekce je definována jako hemodynamická nestabilita, zhoršující se fyzické příznaky nebo rentgenové nálezy, které lze připsat infekci.

   1. U bakteriálních infekcí musí účastníci dostávat definitivní terapii a během 7 dnů před infuzí CST nesmí mít žádné známky progrese infekce.
   2. U plísňových infekcí musí účastníci dostávat definitivní systémovou antimykotickou terapii a během 7 dnů před infuzí CST nesmí mít žádné známky progrese infekce.
5. Účastníci s nevysvětlitelnou horečkou (teplota ≥38,1 °C) během 7 dnů před infuzí CST.
6. Účastníci s průkazem aktivní infekce SARS-CoV-2 na základě pozitivity SARS-CoV-2 RT-PCR.
7. Účastníci s horečkou (teplota ≥38,1 °C) v posledních 7 dnech.
8. Účastníci s hypotenzí (systolický krevní tlak <90 mmHg nebo průměrný arteriální krevní tlak <55 mmHg u účastníků <14 let nebo <60 mmHg u účastníků ve věku ≥14 let).
9. Účastníci s pulzním tlakem >40 mmHg.
10. Účastníci s dechovou frekvencí >20 dechů za minutu.
11. Účastníci se srdeční frekvencí ≥120 tepů za minutu.
12. Účastníci s nekontrolovanou hypertenzí definovanou systolickým krevním tlakem > 99. percentil pro věk (děti <18 let) a systolickým krevním tlakem ≥130 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥80 mmHg (účastníci ≥18 let).
13. Účastníci s metabolickou nestabilitou.
14. Pediatričtí účastníci s modifikovaným Rossovým srdečním selháním třídy II a dospělí účastníci s onemocněním třídy II NYHA.
15. Účastníci s pokročilým plicním onemocněním definovaným požadavkem na doplňkovou kyslíkovou nebo přetlakovou ventilaci v důsledku plicního onemocnění. (To zahrnuje účastníky s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD)/pneumonitidou, pokročilým plicním onemocněním, anamnézou ILD/pneumonitidy vyžadující léčbu systémovými steroidy nebo základním požadavkem na kyslík).
16. Účastníci s neurologickými nebo psychiatrickými poruchami, které by je podle názoru zkoušejících vystavily zvýšenému riziku poškození, ovlivnily schopnosti zkoušejícího provádět screening nežádoucích příhod u subjektu nebo narušily schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas.
17. Účastníci, kteří dostávali inhibitory kontrolních bodů během předchozích 3 měsíců před infuzí CST, včetně nivolumimabu, pembroluzimabu nebo jiných souvisejících léků.
18. Účastníci s prokázaným nebo suspektním MIS (u dospělých i dětí) na základě definice CDC a úsudku vyšetřovatele.
19. Účastníci, kteří kojí.
20. Účastníci, kteří dostali živé vakcíny do 30 dnů nebo jakoukoli vakcínu proti SARS-CoV-2 v posledních 28 dnech před registrací.
21. Účastníci s jakýmkoli jiným nesouvisejícím zdravotním stavem, který by podle názoru vyšetřovatelů ovlivnil bezpečnost účastníka.
22. Účastníci očekávali, že budou potřebovat krevní transfuzi do 48 hodin od infuze CST.
23. Účastníci, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci během období studie (pokud existuje)

Kritéria vyloučení dárců:

1. Darování buněk by pro dárce představovalo fyzické nebo psychické riziko.
2. Předchozí nebo současný komplikovaný průběh COVID-19, včetně mimo jiné MIS, CRS nebo tromboembolických komplikací na základě úsudku zkoušejícího.