Dysfunkce močového měchýře a střev u dětí

Pozadí Dysfunkce močového měchýře a střev (BBD) je charakterizována symptomy dolních močových cest (LUTS) doprovázenými střevními potížemi, především funkční zácpou a/nebo fekální inkontinencí. Pro standardizaci terminologie používané pro BBD byly příznaky LUTS související s onemocněním definovány Mezinárodní společností pro kontinenci dětí (ICCS).

Prevalence BBD je pravděpodobně podceňována, ale studie naznačují, že BBD je přítomno až u 20 % školních dětí a že představuje až 40 % poradců dětské urologie.

Embryologické, anatomické a funkční interakce mezi rektem a močovým měchýřem jsou dobře známé. Močový měchýř a střevo jsou anatomicky blízce příbuzné a sdílejí inervaci z kořenů parasympatiku S2-S4 a sympatického nervu L1-L3.

Výzkum úspěšné léčby BBD je řídký, pouze několik retrospektivních, nerandomizovaných studií dokumentuje, že léčba problémů s defekací u dětí s BBD zlepšuje úspěšnou léčbu poruch dolních močových cest, jako je denní močová inkontinence (DUI), enuréza a močové cesty. infekce (UTI). Na základě těchto znalostí a klinických zkušeností je současná léčebná strategie pro děti s BBD postupným přístupem počínaje léčbou střevních příznaků před zahájením standardní uroterapie a další léčbou příznaků LUTS. Standardní uroterapie zahrnuje informaci a demystifikaci poruchy spolu s modifikací chování, jako je časované vyprazdňování, správné držení těla, vyhýbání se zadržovacím manévrům a vyvážený příjem tekutin. Standardní uroterapie je dobře zavedená jako léčba první volby u dětí s LUTS. Důkazy na vysoké úrovni o posloupnosti prvků v léčbě dětí s BBD však chybí.

BBD je běžně spojeno s vezikoureterálním refluxem (VUR) a recidivujícími infekcemi močových cest, které mohou vést k jizvení ledvin, selhání ledvin a hypertenzi. Je potenciální příčinou značné fyzické a psychosociální zátěže pro děti a rodiny. Proto je kritická optimalizace léčby, aby se zabránilo sekundárním komorbiditám.

Náš mikrobiom a jeho role ve zdraví a nemoci se v posledních několika letech stále více zaměřuje.

Studie naznačují, že moč a střevní mikrobiom jsou rozhodující pro udržení dobře fungujícího systému močového měchýře a střev.

Dysbióza je definována přítomností nevyváženého složení mikrobiomu podporujícího onemocnění. Je dobře známo, že dysbióza je spojena se zácpou u dětí a předpokládá se, že tento stav se podílí na urologických poruchách, jako je hyperaktivní močový měchýř, nutkání, inkontinence a recidivující infekce močových cest u dospělých. Složení močového mikrobiomu u dětí je však prozkoumáno jen řídce a jeho role v BBD a dětských UTI je podle znalostí výzkumníka stále neprozkoumaná.

Studie 1: Řeší úspěšná léčba střevních příznaků inkontinenci moči u dětí s BBD? Cíl a hypotéza Cíl: Zjistit, zda účinná léčba střevních problémů řeší inkontinenci moči u dětí s BBD.

Hypotéza vyšetřovatelů zní:

1. Léčba střevních příznaků řeší inkontinenci moči u dětí s BBD.
2. Efektivnější je zahájit uroterapii od začátku v kombinaci s léčbou střevních příznaků namísto současného režimu, kdy jsou střevní příznaky zvládnuty před zahájením uroterapie.
3. Úspěšná léčba močové inkontinence u dětí s BBD zlepšuje kvalitu jejich života.

1.2 Materiály a metody Prospektivní multicentrická randomizovaná studie na dětech s BBD odkazovala na ambulance dětské inkontinence a gastroenterologie na Klinice dětského lékařství Fakultní nemocnice Aarhus, Fakultní nemocnice Aalborg a Regionální nemocnice Goedstrup.

Děti (n=100) mezi 5-14 lety a 9 měsíci s diagnózou BBD při první návštěvě v ambulanci budou zařazeny, pokud splní kritéria pro přijetí a vyloučení.

Zahrnuté děti budou náhodně rozděleny do jedné z následujících léčeb:

1. Lékařská léčba střevních příznaků v souladu se směrnicemi Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN) (n=50)
2. Medikamentózní léčba střevních příznaků v souladu s doporučeními ESPGHAN v kombinaci se standardní uroterapií (n=50)

Při první návštěvě ambulance budou zapsané děti podrobeny fyzikálnímu vyšetření včetně neurologického. Budou shromažďovány údaje o anamnéze včetně počtu a času pro UTI. Účastníci budou požádáni o vyplnění 48hodinového grafu průtoku a objemu a v případě enuresis nocturna bude graf obsahovat i registraci na 7 nocí. Účastníci také vyplní „Toerfisk“, což je ověřený nástroj pro sledování závažnosti močové inkontinence. Pro další hodnocení symptomů dolních močových cest bude provedena rutinní uroflowmetrie. Vzorek moči bude odebrán pro diagnostiku probíhajících UTI a pro analýzu mikrobiomu ve studii 3. Děti budou vyšetřeny na zácpu v souladu s kritérii ŘÍM IV. Bude provedeno rektální vyšetření nebo bude vyhodnocen transrektální průměr pomocí ultrazvuku v místě péče. Vzorek stolice a výtěr z perinea budou odebrány pro analýzu mikrobiomu.

Psychická zátěž ze stavu BBD dětí bude hodnocena PinQ, validovaným dotazníkem sloužícím k hodnocení kvality života podle problematiky inkontinence pacientů.

Všichni účastníci budou informováni o funkci močového měchýře a střev, aby bylo možné poruchu demystifikovat. Každodenní defekace bude vyvolána rekondicí k normálnímu vyprazdňování prostřednictvím časovaného sezení na záchodě a každodenním podáváním laxativ (např. PEG3350) v příslušné dávce podle pokynů ESPGHAN.

Účastníci randomizovaní do kombinované lékařské léčby střevních symptomů a uroterapie budou poučeni o uroterapii v souladu s dřívějším popisem.

Po 1 měsíci léčby budou účastníci telefonicky kontaktováni, aby byla zajištěna kompliance a úprava dávky laxativ v závislosti na střevních příznacích.

Druhá návštěva v ambulanci bude po 3 měsících léčby. Před konzultací budou účastníci požádáni, aby vyplnili druhý graf průtoku a objemu a také dotazníky „Toerfisk“ a PinQ. Uroflowmetrie se zopakuje a odebere se druhý vzorek moči pro promíchání, kultivaci a analýzu mikrobiomu. Střevní symptomy budou hodnoceny pomocí ROME IV, rektálního vyšetření a transrektálního průměru a bude odebrán druhý vzorek stolice a výtěr z perinea pro analýzu mikrobiomu pro studii 3.

Ukládání dat Data budou vkládána do RedCap, což je zabezpečená webová platforma pro budování a správu online databází.

Odhad síly Velikost vzorku (n=100) byla vypočtena pro každou skupinu, aby se dosáhlo síly 80 % pro detekci rozdílu v podílech 0,30 mezi dvěma skupinami (test - referenční skupina) při oboustranné p-hodnotě 0,05.

Studie 2: Močový, perineální a střevní mikrobiom u dětí s BBD před a po léčbě Cíl a hypotéza Prozkoumat močový, perineální a střevní mikrobiom u dětí s BBD před a po léčbě.

Hypotéza vyšetřovatelů je taková

1. Odpověď na léčbu lze předpovědět složením moči, perineálního a střevního mikrobiomu u dětí s BBD.
2. Složení močového, perineálního a střevního mikrobiomu je u BBD dětí s recidivujícími UTI odlišné ve srovnání s BBD dětí bez recidivujících UTI.
3. Močový, perineální a střevní mikrobiom u dětí s BBD se změní, když se příznaky močového měchýře a střev úspěšně léčí.

Materiály a metody

Studie je multicentrická studie sestávající ze dvou prvků:

1. kohortová studie, která má zjistit, zda močový, perineální a střevní mikrobiom může předvídat odpověď na léčbu a zda se mění během období léčby
2. případová kontrolní studie s cílem zjistit, zda se močový, perineální a střevní mikrobiom liší u dětí s BBD a recidivujícími UTI a dětí s BBD bez rekurentních UTI.

Studovanou populaci tvoří děti s BBD zařazené do studie 1.

Odběr a analýza vzorků Všem účastníkům bude odebrán vzorek moči, stolice a výtěr z perinea před zahájením léčby a po 3 měsících léčby, jak je popsáno ve studii 1. Bude extrahována bakteriální DNA a bude určen mikrobiom.

Ukládání dat Biologický materiál bude pseudonymizován a uchováván v chladničce -80 stupňů až do provedení analýzy.

Statistická analýza pro všechny 3 studie Distribuce a rozptyl budou analyzovány pomocí QQ grafu, Shapiro-Wilksova testu a Bartlettova testu. Alfa-diverzita mikrobioty bude řešena bohatostí ASV, fylogenetickou diverzitou Faith, Shannonovým indexem diverzity a Pielouovým indexem rovnoměrnosti. Analýza beta-diverzity bude zahrnovat analýzu hlavních souřadnic (PCoA) s využitím Bray-Curtis disimilarity, váženého a neváženého UniFrac. Parametrická data budou porovnána pomocí Studentova t-testu nebo jednocestné ANOVA a Tukeyho post hoc testu, zatímco neparametrická data budou porovnána s Kruskal-Wallisovým testem nebo Mann-Whitney U-testem. Chi Squared test bude použit pro proporce. Hladina významnosti bude následující *: p < 0,05, **: p < 0,01 a ***: p < 0,001.

Etika Studie budou prováděny v souladu s Helsinskou deklarací. Všechny nežádoucí účinky budou řešeny v souladu s aktuální legislativou. Neočekává se žádné riziko nebo neznámé vedlejší účinky uroterapie nebo lékařské léčby střevních příznaků. Neočekává se žádné riziko, vedlejší účinky nebo nepohodlí při odběru vzorků moči, stolice a perinea nebo při uroflowmetrii nebo transabdominálním ultrazvuku.

Perspektivy BBD je běžný stav v dětství. Je spojena se značnou psychickou zátěží a rizikem závažnějších fyzických komplikací.

Termín BBD je definován nedávno, a proto je zkoumán jen řídce. Studie poskytnou základní poznatky o charakteristikách pacientů s BBD a přispějí novými informacemi o optimální léčbě dětí s BBD.