Disfunzione della vescica e dell'intestino nei bambini

Background La disfunzione della vescica e dell'intestino (BBD) è caratterizzata da sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) accompagnati da disturbi intestinali, principalmente costipazione funzionale e/o incontinenza fecale. Per standardizzare la terminologia utilizzata per BBD, i sintomi LUTS correlati alla malattia sono stati definiti dall'International Children's Continence Society (ICCS).

La prevalenza della BBD è probabilmente sottostimata, ma gli studi suggeriscono che la BBD sia presente fino al 20% dei bambini in età scolare e rappresenti fino al 40% dei consulti di urologia pediatrica.

Le interazioni embriologiche, anatomiche e funzionali tra il retto e la vescica urinaria sono ben note. La vescica e l'intestino sono anatomicamente strettamente correlati e condividono l'innervazione dalle radici nervose parasimpatiche S2-S4 e simpatiche L1-L3.

La ricerca sul successo del trattamento della BBD è scarsa, con solo pochi studi retrospettivi, non randomizzati, che documentano che il trattamento dei problemi di defecazione nei bambini con BBD migliora la gestione efficace dei disturbi del tratto urinario inferiore come l'incontinenza urinaria diurna (DUI), l'enuresi e il tratto urinario infezioni (UTI). Sulla base di questa conoscenza ed esperienza clinica, l'attuale strategia di trattamento per i bambini con BBD è un approccio graduale che inizia con la gestione dei sintomi intestinali prima dell'inizio dell'uroterapia standard e dell'ulteriore trattamento medico dei sintomi LUTS. L'uroterapia standard comprende l'informazione e la demistificazione del disturbo insieme a modifiche comportamentali come lo svuotamento a tempo, la corretta postura di svuotamento, l'evitamento delle manovre di trattenimento e l'assunzione equilibrata di liquidi. L'uroterapia standard è ben consolidata come trattamento di prima linea per i bambini con LUTS. Tuttavia, mancano prove di alto livello della successione degli elementi nel trattamento dei bambini BBD.

BBD è comunemente associato a reflusso vescico-ureterale (VUR) e UTI ricorrenti, che possono portare a cicatrizzazione renale, insufficienza renale e ipertensione. È una potenziale causa di notevole carico fisico e psicosociale per i bambini e le famiglie. Pertanto, l'ottimizzazione del trattamento è fondamentale per evitare comorbidità secondarie.

Il nostro microbioma e il suo ruolo nella salute e nella malattia hanno guadagnato maggiore attenzione negli ultimi anni.

Gli studi suggeriscono che il microbioma urinario e intestinale è fondamentale per il mantenimento di un sistema vescicale e intestinale ben funzionante.

La disbiosi è definita dalla presenza di una composizione del microbioma sbilanciata e che promuove la malattia. È ben noto che la disbiosi è associata alla stitichezza nei bambini e si sospetta che la condizione sia coinvolta in disturbi urologici come vescica iperattiva, urgenza, incontinenza e infezioni del tratto urinario ricorrenti negli adulti. Tuttavia, la composizione del microbioma delle urine nei bambini è solo scarsamente studiata e il suo ruolo nella BBD e nelle IVU infantili è a conoscenza del ricercatore ancora inesplorato.

Studio 1: Il trattamento efficace dei sintomi intestinali risolve l'incontinenza urinaria nei bambini con BBD? Obiettivo e ipotesi Obiettivo: indagare se un trattamento efficace dei problemi intestinali risolve l'incontinenza urinaria nei bambini BBD.

L'ipotesi degli inquirenti è:

1. Il trattamento dei sintomi intestinali risolve l'incontinenza urinaria nei bambini BBD.
2. È più efficace iniziare l'uroterapia dall'inizio in combinazione con il trattamento dei sintomi intestinali invece del regime attuale in cui i sintomi intestinali vengono gestiti prima dell'inizio dell'uroterapia.
3. Il successo del trattamento dell'incontinenza urinaria nei bambini con BBD migliora la loro qualità di vita.

1.2 Materiali e metodi Uno studio prospettico multicentrico randomizzato su bambini con BBD riferito alle cliniche ambulatoriali di incontinenza e gastroenterologia pediatrica presso il Dipartimento di Pediatria, Aarhus University Hospital, Aalborg University Hospital e Regional Hospital Goedstrup.

I bambini (n = 100) tra 5-14 anni e 9 mesi con diagnosi di BBD alla loro prima visita alla clinica ambulatoriale saranno inclusi se soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione.

I bambini inclusi saranno randomizzati a uno dei seguenti trattamenti:

1. Trattamento medico dei sintomi intestinali secondo le linee guida della Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (ESPGHAN) (n=50)
2. Trattamento medico dei sintomi intestinali secondo le linee guida ESPGHAN combinato con uroterapia standard (n=50)

Alla prima visita in ambulatorio, i bambini arruolati saranno sottoposti ad esame fisico compreso l'esame neurologico. Verranno raccolti dati sull'anamnesi, compreso il numero e l'ora delle IVU. Ai partecipanti verrà chiesto di compilare un grafico flusso-volume di 48 ore e in caso di enuresi notturna il grafico includerà anche la registrazione per 7 notti. I partecipanti compileranno anche "Toerfisk", che è uno strumento convalidato per monitorare la gravità dell'incontinenza urinaria. L'uroflussometria di routine verrà eseguita per un'ulteriore valutazione dei sintomi urinari inferiori. Verrà raccolto un campione di urina per la diagnosi di IVU in corso e per l'analisi del microbioma nello studio 3. I bambini saranno sottoposti a screening per la stitichezza secondo i criteri ROME IV. Verrà eseguito l'esame rettale o verrà valutato il diametro transrettale con ecografia point-of-care. Campione di feci e tampone perineale saranno raccolti per l'analisi del microbioma.

Il carico psicologico derivante dalla condizione BBD dei bambini sarà valutato da PinQ, un questionario convalidato utilizzato per la valutazione della qualità della vita in base al problema dell'incontinenza dei pazienti.

Tutti i partecipanti saranno informati sulla funzione della vescica e dell'intestino al fine di demistificare il disturbo. La defecazione quotidiana sarà indotta dal ricondizionamento alle normali abitudini intestinali attraverso sedute temporizzate in bagno e somministrazione quotidiana di lassativi (ad es. PEG3350) nel dosaggio corrispondente secondo le linee guida ESPGHAN.

I partecipanti randomizzati al trattamento medico combinato per i sintomi intestinali e l'uroterapia saranno istruiti in uroterapia secondo la descrizione precedente.

Dopo 1 mese di trattamento i partecipanti verranno contattati telefonicamente per garantire la conformità e per l'adeguamento della dose del lassativo in base ai sintomi intestinali.

La seconda visita in ambulatorio avverrà dopo 3 mesi di trattamento. Prima della consultazione, ai partecipanti verrà chiesto di compilare un secondo diagramma di flusso-volume, nonché i questionari "Toerfisk" e PinQ. Verrà ripetuta l'uroflussometria e verrà raccolto un secondo campione di urina per stix, coltura e analisi del microbioma. I sintomi intestinali saranno valutati utilizzando ROME IV, esame rettale e diametro transrettale e un secondo campione di feci e tampone perineale saranno raccolti per l'analisi del microbioma per lo studio 3.

Archiviazione dei dati I dati verranno inseriti in RedCap, che è una piattaforma Web sicura per la creazione e la gestione di database online.

Stima della potenza La dimensione del campione (n=100) è stata calcolata per ciascun gruppo per ottenere una potenza dell'80% per rilevare una differenza nelle proporzioni di 0,30 tra i due gruppi (test - gruppo di riferimento) a un valore p a due code di 0,05.

Studio 2: microbioma urinario, perineale e intestinale nei bambini con BBD prima e dopo il trattamento Obiettivo e ipotesi Indagare il microbioma urinario, perineale e intestinale nei bambini con BBD prima e dopo il trattamento.

L'ipotesi degli inquirenti è quella

1. La risposta al trattamento può essere prevista dalla composizione del microbioma urinario, perineale e intestinale nei bambini con BBD.
2. La composizione del microbioma urinario, perineale e intestinale è diversa nei bambini BBD con UTI ricorrenti rispetto ai bambini BBD senza UTI ricorrenti.
3. Il microbioma urinario, perineale e intestinale nei bambini con BBD cambierà quando i sintomi della vescica e dell'intestino saranno trattati con successo.

Materiali e metodi

Lo studio è uno studio multicentrico costituito da due elementi:

1. uno studio di coorte per verificare se il microbioma urinario, perineale e intestinale può prevedere la risposta al trattamento e se cambia durante il periodo di trattamento
2. uno studio caso controllo per indagare se il microbioma urinario, perineale e intestinale è diverso nei bambini con BBD e UTI ricorrenti e nei bambini con BBD senza UTI ricorrenti.

La popolazione dello studio è composta da bambini con BBD inclusi nello studio 1.

Raccolta e analisi dei campioni Un campione di urina, feci e un tampone perineale saranno raccolti da tutti i partecipanti prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi di trattamento come descritto nello studio 1. Il DNA batterico verrà estratto e verrà determinato il microbioma.

Conservazione dei dati Il materiale biologico sarà pseudonimizzato e conservato in un frigorifero a -80 gradi fino all'esecuzione dell'analisi.

Analisi statistica per tutti e 3 gli studi La distribuzione e la varianza saranno analizzate mediante QQ plot, test di Shapiro-Wilks e test di Bartletts. La diversità alfa del microbiota sarà affrontata dalla ricchezza di ASV, dalla diversità filogenetica di Faith, dall'indice di diversità di Shannon e dall'indice di uniformità di Pielou. L'analisi della beta-diversità includerà l'analisi delle coordinate principali (PCoA) utilizzando la dissomiglianza di Bray-Curtis, UniFrac pesato e non pesato. I dati parametrici saranno confrontati utilizzando il test t di Student o ANOVA unidirezionale e il test post hoc di Tukey, mentre i dati non parametrici saranno confrontati con il test di Kruskal-Wallis o il test U di Mann-Whitney. Il test del chi quadrato verrà utilizzato per le proporzioni. Il livello di significatività sarà il seguente *: p<0,05, **: p<0,01 e ***: p<0,001.

Etica Gli studi saranno condotti in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Tutti gli effetti collaterali saranno gestiti in conformità con la legislazione vigente. Non sono previsti rischi o effetti collaterali sconosciuti per l'uroterapia o il trattamento medico dei sintomi intestinali. Nessun rischio, effetto collaterale o disagio è previsto dalla raccolta di campioni di urina, feci e perineo o dall'uroflussometria o dall'ecografia transaddominale.

Prospettive BBD è una condizione comune durante l'infanzia. È associato a un notevole carico psicologico e al rischio di complicanze fisiche più gravi.

Il termine BBD è di recente definizione e quindi solo scarsamente studiato. Gli studi forniranno conoscenze di base sulle caratteristiche dei pazienti con BBD e contribuiranno a nuove informazioni sul trattamento ottimale dei bambini con BBD.