Blære- og tarmdysfunktion hos børn

Baggrund Blære- og tarmdysfunktion (BBD) er karakteriseret ved symptomer i de nedre urinveje (LUTS) ledsaget af tarmproblemer, primært funktionel obstipation og/eller fækal inkontinens. For at standardisere den terminologi, der bruges til BBD, er LUTS-symptomer relateret til sygdommen blevet defineret af International Children's Continence Society (ICCS).

Forekomsten af ​​BBD er sandsynligvis undervurderet, men undersøgelser tyder på, at BBD er til stede hos op til 20 % af skolebørn og repræsenterer op til 40 % af pædiatriske urologiske konsultationer.

Embryologiske, anatomiske og funktionelle interaktioner mellem endetarmen og urinblæren er velkendte. Blære og tarm er anatomisk nært beslægtede og deler innervation fra de parasympatiske S2-S4 og sympatiske L1-L3 nerverødder.

Forskningen i vellykket behandling af BBD er sparsom, med kun få retrospektive, ikke-randomiserede undersøgelser, der dokumenterer, at behandling af afføringsproblemer hos børn med BBD forbedrer en vellykket behandling af nedre urinvejsforstyrrelser såsom urininkontinens i dagtimerne (DUI), enurese og urinveje. infektioner (UVI'er). Baseret på denne viden og kliniske erfaring er den nuværende behandlingsstrategi for børn med BBD en trinvis tilgang, der starter med behandling af tarmsymptomer før påbegyndelse af standard uroterapi og yderligere medicinsk behandling af LUTS-symptomer. Standard uroterapi omfatter information og afmystificering af lidelsen sammen med adfærdsændringer såsom tidsbestemt tømning, korrekt tømningsstilling, undgåelse af holdemanøvrer og balanceret væskeindtag. Standard uroterapi er veletableret som førstelinjebehandling til børn med LUTS. Der mangler dog beviser på højt niveau for rækkefølgen af ​​elementerne i behandlingen af ​​BBD-børn.

BBD er almindeligvis forbundet med vesicoureteral refluks (VUR) og tilbagevendende UTI'er, som kan føre til nyrear, nyresvigt og hypertension. Det er en potentiel årsag til betydelig fysisk og psykosocial belastning for børn og familier. Derfor er optimering af behandlingen afgørende for at undgå sekundære komorbiditeter.

Vores mikrobiom og dets rolle i sundhed og sygdom har fået øget fokus i løbet af de seneste år.

Undersøgelser tyder på, at urin- og tarmmikrobiomet er afgørende for opretholdelsen af ​​et velfungerende blære- og tarmsystem.

Dysbiose er defineret ved tilstedeværelsen af ​​ubalanceret og sygdomsfremmende sammensætning af mikrobiomet. Det er veletableret, at dysbiose er forbundet med forstoppelse hos børn, og tilstanden mistænkes for at være involveret i urologiske lidelser såsom overaktiv blære, trang, inkontinens og tilbagevendende UVI hos voksne. Imidlertid er sammensætningen af ​​urinmikrobiomet hos børn kun sparsomt undersøgt, og dets rolle i BBD og UVI i barndommen er efter undersøgerens viden stadig uudforsket.

Undersøgelse 1: Løser vellykket behandling af tarmsymptomer urininkontinens hos børn med BBD? Formål og hypotese Formål: At undersøge om effektiv behandling af tarmproblemer løser urininkontinens hos BBD-børn.

Efterforskernes hypotese er:

1. Behandling af tarmsymptomer løser urininkontinens hos BBD-børn.
2. Det er mere effektivt at påbegynde uroterapi fra begyndelsen i kombination med behandling af tarmsymptomer i stedet for det nuværende regime, hvor tarmsymptomer behandles før uroterapi startes.
3. Succesfuld behandling af urininkontinens hos børn med BBD forbedrer deres livskvalitet.

1.2 Materialer og metoder En prospektiv multicenter randomiseret undersøgelse af børn med BBD henvist til Pædiatrisk inkontinens og gastroenterologisk ambulatorium på Pædiatrisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Aalborg Universitetshospital og Regionshospitalet Goedstrup.

Børn (n=100) mellem 5-14 år og 9 måneder diagnosticeret med BBD ved deres første besøg i ambulatoriet vil blive inkluderet, hvis de opfylder in- og eksklusionskriterier.

De inkluderede børn vil blive randomiseret til en af ​​følgende behandlinger:

1. Medicinsk behandling af tarmsymptomer i overensstemmelse med retningslinjerne fra The European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) (n=50)
2. Medicinsk behandling af tarmsymptomer i overensstemmelse med ESPGHAN-retningslinjerne kombineret med standard uroterapi (n=50)

Ved første besøg i ambulatoriet vil indskrevne børn gennemgå fysisk undersøgelse inklusive neurologisk undersøgelse. Data om sygehistorie vil blive indsamlet inklusive antal og tid for UVI'er. Deltagerne vil blive bedt om at udfylde et 48-timers flow-volumen diagram, og i tilfælde af enuresis nocturna vil diagrammet også inkludere registrering for 7 nætter. Deltagerne vil også udfylde "Toerfisk", som er et valideret værktøj til at overvåge sværhedsgraden af ​​urininkontinens. Rutinemæssig uroflowmetri vil blive udført for yderligere evaluering af lavere urinvejssymptomer. En urinprøve vil blive indsamlet til diagnosticering af igangværende UVI og til mikrobiomanalyse i undersøgelse 3. Børnene vil blive screenet for forstoppelse i overensstemmelse med ROME IV-kriterierne. Rektal undersøgelse vil blive udført, eller den transrektale diameter vil blive evalueret med point-of-care ultralyd. Afføringsprøve og perineumpodning vil blive indsamlet til mikrobiomanalyse.

Den psykologiske byrde fra børns BBD-tilstand vil blive evalueret af PinQ, et valideret spørgeskema, der bruges til vurdering af livskvalitet i forhold til patienternes inkontinensproblem.

Alle deltagere vil blive informeret om blære- og tarmfunktion for at afmystificere lidelsen. Daglig afføring vil blive induceret ved at genoprette til normale afføringsvaner gennem tidsindstillet toiletbesøg og daglig administration af afføringsmidler (f.eks. PEG3350) i relevant dosering i henhold til ESPGHAN-retningslinjerne.

Deltagere randomiseret til kombineret medicinsk behandling for tarmsymptomer og uroterapi vil blive instrueret i uroterapi i henhold til tidligere beskrivelse.

Efter 1 måneds behandling vil deltagerne blive kontaktet telefonisk for at sikre compliance og for justering af afføringsdosis afhængigt af tarmsymptomerne.

Andet besøg i ambulatoriet vil være efter 3 måneders behandling. Inden konsultationen vil deltagerne blive bedt om at udfylde et andet flow-volumen diagram samt "Toerfisk" og PinQ spørgeskemaer. Uroflowmetri vil blive gentaget, og en anden urinprøve vil blive indsamlet til stiss, dyrkning og mikrobiomanalyse. Tarmsymptomer vil blive evalueret ved hjælp af ROME IV, rektal undersøgelse og transrektal diameter, og en anden afføringsprøve og perineumpodning vil blive indsamlet til mikrobiomanalyse til undersøgelse 3.

Datalagring Data vil blive indtastet i RedCap, som er en sikker webplatform til opbygning og styring af online databaser.

Effektestimering Prøvestørrelsen (n=100) blev beregnet for hver gruppe for at opnå en potens på 80 % til at detektere en forskel i proportioner på 0,30 mellem de to grupper (test - referencegruppe) ved en tosidet p-værdi på 0,05.

Studie 2: Urin-, perineal- og tarmmikrobiom hos børn med BBD før og efter behandling Formål og hypotese At undersøge urin-, perineal- og tarmmikrobiomet hos børn med BBD før og efter behandling.

Efterforskernes hypotese er det

1. Respons på behandling kan forudsiges af sammensætningen af ​​urin-, perineal- og tarmmikrobiomet hos børn med BBD.
2. Sammensætningen af ​​urin-, perineal- og tarmmikrobiomet er forskellig hos BBD-børn med tilbagevendende UVI'er sammenlignet med BBD-børn uden tilbagevendende UVI'er.
3. Urin-, perineal- og tarmmikrobiomet hos børn med BBD vil ændre sig, når blære- og tarmsymptomer behandles med succes.

Materialer og metoder

Undersøgelsen er en multicenterundersøgelse bestående af to elementer:

1. en kohorteundersøgelse for at undersøge, om urin-, perineal- og tarmmikrobiomet kan forudsige respons på behandlingen, og om det ændrer sig under behandlingsperioden
2. et case-kontrolstudie for at undersøge, om urin-, perineal- og tarmmikrobiomet er forskelligt hos børn med BBD og tilbagevendende UVI og børn med BBD uden tilbagevendende UVI.

Undersøgelsespopulationen består af børn med BBD inkluderet i undersøgelse 1.

Indsamling og analyse af prøver En urin-, afføringsprøve og en perineumpodning vil blive indsamlet fra alle deltagere før påbegyndelse af behandling og efter 3 måneders behandling som beskrevet i undersøgelse 1. Bakterie-DNA vil blive ekstraheret, og mikrobiomet vil blive bestemt.

Datalagring Biologisk materiale vil blive pseudonymiseret og opbevaret i et -80 graders køleskab, indtil analyse udføres.

Statistisk analyse for alle 3 undersøgelser Fordeling og varians vil blive analyseret ved QQ plot, Shapiro-Wilks test og Bartletts test. Mikrobiota alfa-diversitet vil blive behandlet af ASV-rigdom, Faiths fylogenetiske mangfoldighed, Shannon-diversitetsindeks og Pielous jævnhedsindeks. Beta-diversitetsanalyse vil omfatte principal koordinatanalyse (PCoA) ved brug af Bray-Curtis ulighed, vægtet og uvægtet UniFrac. Parametriske data vil blive sammenlignet ved hjælp af Students t-test eller envejs ANOVA og Tukeys post hoc test, mens ikke-parametriske data vil blive sammenlignet med Kruskal-Wallis test eller Mann-Whitney U-test. Chi Squared test vil blive brugt til proportioner. Signifikansniveau vil være som følger *: p <0,05, **: p<0,01 og ***: p<0,001.

Etik Undersøgelserne vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Alle bivirkninger vil blive håndteret i overensstemmelse med den aktuelle lovgivning. Der forventes ingen risiko eller ukendte bivirkninger ved uroterapi eller medicinsk behandling af tarmsymptomer. Der forventes ingen risiko, bivirkninger eller ubehag ved indsamling af urin-, afførings- og perineumprøver eller fra uroflowmetri eller transabdominal ultralyd.

Perspektiver BBD er en almindelig tilstand i barndommen. Det er forbundet med en betydelig psykisk belastning og en risiko for mere alvorlige fysiske komplikationer.

Begrebet BBD er for nylig defineret og derfor kun sparsomt undersøgt. Undersøgelserne skal give grundlæggende viden om egenskaber ved BBD-patienterne og bidrage med ny information om den optimale behandling af BBD-børn.