Dysfunkcje pęcherza i jelit u dzieci

Wstęp Dysfunkcja pęcherza i jelit (BBD) charakteryzuje się objawami ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS), którym towarzyszą dolegliwości jelitowe, głównie zaparcia czynnościowe i/lub nietrzymanie stolca. W celu ujednolicenia terminologii stosowanej dla BBD, objawy LUTS związane z tą chorobą zostały zdefiniowane przez International Children's Continence Society (ICCS).

Częstość występowania BBD jest prawdopodobnie niedoszacowana, ale badania sugerują, że BBD występuje nawet u 20% dzieci w wieku szkolnym i stanowi do 40% konsultacji urologicznych u dzieci.

Embriologiczne, anatomiczne i czynnościowe interakcje między odbytnicą a pęcherzem moczowym są dobrze znane. Pęcherz moczowy i jelito są anatomicznie blisko spokrewnione i mają wspólne unerwienie z przywspółczulnych korzeni nerwowych S2-S4 i współczulnych L1-L3.

Badania nad skutecznym leczeniem BBD są nieliczne, a tylko kilka retrospektywnych, nierandomizowanych badań dokumentuje, że leczenie problemów z wypróżnianiem u dzieci z BBD poprawia skuteczne leczenie zaburzeń dolnych dróg moczowych, takich jak nietrzymanie moczu w ciągu dnia (DUI), moczenie moczowe i zespół moczowy infekcje (ZUM). Opierając się na tej wiedzy i doświadczeniu klinicznym, obecna strategia leczenia dzieci z BBD jest stopniowa, zaczynając od opanowania objawów ze strony jelit przed rozpoczęciem standardowej uroterapii i dalszego leczenia zachowawczego objawów LUTS. Standardowa uroterapia obejmuje informowanie i wyjaśnianie zaburzenia wraz z modyfikacją zachowania, taką jak oddawanie moczu w odpowiednim czasie, właściwa postawa podczas oddawania moczu, unikanie manewrów trzymania i zrównoważone przyjmowanie płynów. Standardowa uroterapia ma ugruntowaną pozycję jako leczenie pierwszego rzutu u dzieci z LUTS. Brakuje jednak wiarygodnych dowodów na następstwo elementów w leczeniu dzieci z BBD.

BBD jest często związane z refluksem pęcherzowo-moczowodowym (VUR) i nawracającymi ZUM, co może prowadzić do bliznowacenia nerek, niewydolności nerek i nadciśnienia. Jest potencjalną przyczyną znacznego obciążenia fizycznego i psychospołecznego dzieci i rodzin. Dlatego optymalizacja leczenia ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia wtórnych chorób współistniejących.

Nasz mikrobiom i jego rola w zdrowiu i chorobie zyskały na znaczeniu w ciągu ostatnich kilku lat.

Badania sugerują, że mikrobiom moczu i jelit ma kluczowe znaczenie dla utrzymania dobrze funkcjonującego układu pęcherza moczowego i jelit.

Dysbioza jest definiowana przez obecność niezrównoważonego i sprzyjającego chorobom składu mikrobiomu. Dobrze wiadomo, że dysbioza jest związana z zaparciami u dzieci i podejrzewa się, że stan ten jest związany z zaburzeniami urologicznymi, takimi jak pęcherz nadreaktywny, parcia na mocz, nietrzymanie moczu i nawracające ZUM u dorosłych. Jednak skład mikrobiomu moczu u dzieci jest słabo zbadany, a jego rola w BBD i dziecięcych ZUM jest według wiedzy badacza wciąż niezbadana.

Badanie 1: Czy skuteczne leczenie objawów jelitowych rozwiązuje problem nietrzymania moczu u dzieci z BBD? Cel i hipoteza Cel: Zbadanie, czy skuteczne leczenie problemów jelitowych rozwiązuje problem nietrzymania moczu u dzieci z BBD.

Hipoteza badaczy brzmi:

1. Leczenie objawów jelitowych rozwiązuje nietrzymanie moczu u dzieci z BBD.
2. Skuteczniejsze jest rozpoczęcie uroterapii od początku w połączeniu z leczeniem objawów ze strony jelit zamiast dotychczasowego schematu leczenia objawów ze strony jelit przed rozpoczęciem uroterapii.
3. Skuteczne leczenie nietrzymania moczu u dzieci z BBD poprawia jakość ich życia.

1.2 Materiały i metody Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie dzieci z BBD dotyczyło poradni pediatrycznej nietrzymania moczu i gastroenterologii na Oddziale Pediatrii, Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, Szpitala Uniwersyteckiego w Aalborg i Szpitala Regionalnego w Goedstrup.

Dzieci (n=100) w wieku od 5-14 lat do 9 miesięcy, u których zdiagnozowano BBD podczas pierwszej wizyty w ambulatorium, zostaną włączone, jeśli spełnią kryteria wstępne i wykluczające.

Uwzględnione dzieci zostaną losowo przydzielone do jednego z następujących zabiegów:

1. Leczenie zachowawcze objawów ze strony jelit zgodnie z wytycznymi The European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) (n=50)
2. Leczenie zachowawcze objawów ze strony jelit zgodnie z wytycznymi ESPGHAN w połączeniu ze standardową uroterapią (n=50)

Na pierwszej wizycie w ambulatorium dzieci przyjęte zostaną poddane badaniu fizykalnemu, w tym badaniu neurologicznemu. Zostaną zebrane dane dotyczące historii medycznej, w tym liczby i czasu wystąpienia ZUM. Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie 48-godzinnego wykresu przepływ-objętość, aw przypadku moczenia nocnego wykres będzie zawierał również rejestrację na 7 nocy. Uczestnicy wypełnią również „Toerfisk”, które jest zatwierdzonym narzędziem do monitorowania nasilenia nietrzymania moczu. Rutynowa uroflowmetria zostanie przeprowadzona w celu dalszej oceny objawów ze strony dolnych dróg moczowych. Próbka moczu zostanie pobrana w celu zdiagnozowania trwającego ZUM i do analizy mikrobiomu w badaniu 3. Dzieci zostaną przebadane pod kątem zaparć zgodnie z kryteriami ROME IV. Zostanie wykonane badanie rektalne lub ocena średnicy transrektalnej za pomocą ultrasonografii w punkcie opieki. Próbka kału i wymaz z krocza zostaną pobrane do analizy mikrobiomu.

Obciążenie psychiczne wynikające z BBD u dzieci zostanie ocenione za pomocą PinQ, zatwierdzonego kwestionariusza używanego do oceny jakości życia w zależności od problemu nietrzymania moczu u pacjentów.

Wszyscy uczestnicy zostaną poinformowani o funkcjonowaniu pęcherza i jelit w celu wyjaśnienia zaburzenia. Codzienne wypróżnianie będzie indukowane poprzez przywrócenie normalnych nawyków jelitowych poprzez czasowe siedzenie w toalecie i codzienne podawanie środków przeczyszczających (np. PEG3350) w odpowiedniej dawce zgodnie z wytycznymi ESPGHAN.

Uczestnicy losowo przydzieleni do leczenia skojarzonego objawów jelitowych i uroterapii zostaną przeszkoleni w zakresie uroterapii zgodnie z wcześniejszym opisem.

Po 1 miesiącu leczenia z uczestnikami skontaktujemy się telefonicznie w celu przestrzegania zaleceń i dostosowania dawki środka przeczyszczającego w zależności od objawów ze strony jelit.

Druga wizyta w poradni będzie po 3 miesiącach leczenia. Przed konsultacją uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie drugiego wykresu przepływ-objętość oraz kwestionariuszy „Toerfisk” i PinQ. Uroflowmetria zostanie powtórzona i zostanie pobrana druga próbka moczu do stix, posiewu i analizy mikrobiomu. Objawy jelitowe zostaną ocenione za pomocą ROME IV, badania odbytnicy i średnicy przezodbytniczej, a druga próbka kału i wymaz z krocza zostaną pobrane do analizy mikrobiomu do badania 3.

Przechowywanie danych Dane będą wprowadzane do RedCap, czyli bezpiecznej platformy internetowej do budowy i zarządzania bazami danych online.

Szacowanie mocy Wielkość próby (n=100) obliczono dla każdej grupy, aby uzyskać moc 80% dla wykrycia różnicy w proporcjach 0,30 między dwiema grupami (badana - grupa odniesienia) przy dwustronnej wartości p 0,05.

Badanie 2: Mikrobiom moczu, krocza i jelit u dzieci z BBD przed i po leczeniu Cel i hipoteza Zbadanie mikrobiomu moczu, krocza i jelit u dzieci z BBD przed i po leczeniu.

Taka jest hipoteza śledczych

1. Odpowiedź na leczenie można przewidzieć na podstawie składu moczu, mikrobiomu krocza i jelit u dzieci z BBD.
2. Skład mikrobiomu moczu, krocza i jelit jest inny u dzieci z BBD z nawracającymi ZUM w porównaniu z dziećmi z BBD bez nawracających ZUM.
3. Mikrobiom moczu, krocza i jelit u dzieci z BBD zmieni się po skutecznym leczeniu objawów pęcherza i jelit.

Materiały i metody

Badanie jest badaniem wieloośrodkowym składającym się z dwóch elementów:

1. badanie kohortowe mające na celu zbadanie, czy mikrobiom moczu, krocza i jelit może przewidywać odpowiedź na leczenie i czy zmienia się ona w okresie leczenia
2. badanie kliniczno-kontrolne mające na celu zbadanie, czy mikrobiom moczu, krocza i jelit jest inny u dzieci z BBD i nawracającymi ZUM oraz u dzieci z BBD bez nawracających ZUM.

Populacja badana składała się z dzieci z BBD objętych badaniem 1.

Pobieranie i analiza próbek Próbka moczu, kału i wymaz z krocza zostaną pobrane od wszystkich uczestników przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach leczenia, jak opisano w badaniu 1. Zostanie wyekstrahowane DNA bakterii i określony zostanie mikrobiom.

Przechowywanie danych Materiał biologiczny będzie pseudonimizowany i przechowywany w temperaturze -80 stopni w lodówce do czasu przeprowadzenia analizy.

Analiza statystyczna dla wszystkich 3 badań Rozkład i wariancja zostaną przeanalizowane za pomocą wykresu QQ, testu Shapiro-Wilksa i testu Bartletta. Różnorodność alfa mikrobiomu zostanie omówiona przez bogactwo ASV, różnorodność filogenetyczną Faith, wskaźnik różnorodności Shannona i wskaźnik parzystości Pielou. Analiza różnorodności beta będzie obejmować analizę głównych współrzędnych (PCoA) z wykorzystaniem odmienności Braya-Curtisa, ważonego i nieważonego UniFrac. Dane parametryczne zostaną porównane za pomocą testu t-Studenta lub jednokierunkowej ANOVA i testu post hoc Tukeya, natomiast dane nieparametryczne zostaną porównane za pomocą testu Kruskala-Wallisa lub testu U Manna-Whitneya. Dla proporcji zostanie zastosowany test chi-kwadrat. Poziom istotności będzie następujący *: p <0,05, **: p <0,01 i ***: p <0,001.

Etyka Studia będą prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszystkie skutki uboczne będą traktowane zgodnie z obowiązującymi przepisami. Nie oczekuje się żadnego ryzyka ani nieznanych skutków ubocznych w przypadku uroterapii lub leczenia objawów jelitowych. Nie oczekuje się żadnego ryzyka, skutków ubocznych ani dyskomfortu w przypadku pobierania próbek moczu, kału i krocza ani w przypadku uroflowmetrii lub ultrasonografii przezbrzusznej.

Perspektywy BBD jest częstym schorzeniem wieku dziecięcego. Wiąże się to ze znacznym obciążeniem psychicznym i ryzykiem cięższych powikłań somatycznych.

Termin BBD został niedawno zdefiniowany i dlatego jest słabo zbadany. Badania dostarczą podstawowej wiedzy na temat charakterystyki pacjentów z BBD oraz wniosą nowe informacje na temat optymalnego leczenia dzieci z BBD.