Inhibitor EZH2, tazemetostat a blokáda PD-1 pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Poskytněte písemný informovaný souhlas/souhlas se zkouškou. Souhlas se studiem zahrnuje budoucí biomedicínský výzkum.

• Účastníci - muži/ženy, kterým v den podpisu informovaného souhlasu bylo alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, kteří progredovali z chemoterapie (na bázi platiny), imunoterapie s monoterapií nebo imunoimunoterapie do této studie budou zařazeny kombinované terapie jako první nebo druhá linie terapie. (Studie nepovolí pacientům bez imunoterapie.)

  ; Nepovolte pacientům se senzibilizujícími mutacemi EGFR nebo ALK.

• Účastníci musí pokročit v léčbě anti-PD-1/L1 mAb podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

  1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
  2. Prokázal progresi onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první zdokumentované progrese onemocnění, pokud nedochází k rychlé klinické progresi (jak je definováno v 4.c).

  3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.

     1. Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST.
     2. Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena progrese onemocnění, bude za datum progrese onemocnění považováno počáteční datum dokumentace progrese onemocnění.
• Mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 podle hodnocení zkoušejícího a místního radiologa.
• Poskytli archivní vzorek nádoru nebo nově získanou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze. Tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) jsou preferovány před sklíčky a biopsie před léčbou je libovolná, pokud je k dispozici vhodný archivní vzorek tkáně.
• Přiměřená funkce orgánů. (musí být do 10 dnů před zahájením studijní intervence) Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1500/mm3 Počet krevních destiček 100 000/mm3 Hemoglobin 9 g/dl bez potřeby hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory.

Sérový kreatinin 1,5 x ULN (horní hranice normálu), nebo 24hodinová clearance kreatininu 30 cc/min. (poznámka: clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí sérový kreatinin v normálních mezích) Sérový bilirubin 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN.

Aspartátaminotransferáza (AST) 2,5 ULN nebo 5XULN pro subjekty s jaterními metastázami.

Alaninaminotransferáza (ALT) 2,5 ULN nebo 5XULN pro subjekty s jaterními metastázami.

Alkalická fosfatáza 2,5 X ULN jaterní frakce, pokud 2,5 X ULN Sérový albumin 2,5 g/dl. Protrombinový čas (PT) 1,5 x ULN a INR 1,3 Parciální tromboplastinový čas (PTT) 1,5 ULN.

• ECOG 0-1.
• Umožnění pacientům, kteří podstoupili radiační terapii více než 30 Gy během 6 měsíců od léčby pembrolizumabem, na základě bezpečnostních údajů od pacienta ve stadiu III, který dostal imunoterapii po souběžné chemoterapii a ozařování.
• Subjekty ve fertilním/reprodukčním potenciálu musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním léčby studijní medikací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován test séra.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v 5.5.2- Antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace.
• Muži v plodném věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v 5.5.2- Antikoncepce, počínaje první dávkou studovaného léku do 120 dnů po poslední dávce terapie a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Poznámka: pro muže i ženy je abstinence přijatelná, pokud se jedná o životní styl nebo preferovanou metodu antikoncepce.

• Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.

Kritéria vyloučení:

• Primární diagnóza nízkého až středního stupně neuroendokrinního karcinomu plic.
• Klinicky aktivní mozkové metastázy. Pacienti s předchozí diagnózou cerebrálních metastáz mohou být zařazeni za předpokladu, že léze byly adekvátně léčeny radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem a nepotřebovali steroidy alespoň jeden měsíc před zahájením studie.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky během 4 týdnů před zařazením do studie.

Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE kvůli předchozím terapiím na stupeň 1 nebo základní stav. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně. Účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně 2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci mohou být způsobilí

• Předchozí expozice tazemetostatu nebo jiným inhibitorům EZH2.
• Má v anamnéze těžkou hypersenzitivní reakci na pembrolizumab (stupeň 3).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu během posledních 2 let, nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění, nebo syndrom, který vyžaduje systémová imunosupresiva, jako je více než 10 mg prednisonu denně ke kontrole onemocnění. Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Pacient vyžadující intermitentní užívání bronchodilatátorů nebo lokálních steroidů by nebyl vyloučen. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
• Pacient je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV 1 2), aktivní hepatitidu B (reaktivní HBsAg) nebo hepatitidu C (detekována HCV RNA); pacienti s negativním testem na protilátky proti hepatitidě C nemusí potřebovat testování RNA.
• Neinfekční pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Obdržel živou virovou vakcínu nebo živý atenuovaný během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Subjekty užívající léky, které jsou známé jako silné induktory/inhibitory CYP3A4. (příklady induktorů: bez omezení na karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin a třezalku tečkovanou; příklady inhibitorů: bez omezení na atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, troleandomycin, vorifruitazol nebo grapefruitazol. Úplné informace naleznete na této webové stránce: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
• Plně se nezotavil z jakýchkoli účinků velkého chirurgického zákroku bez významné detekovatelné infekce. Operace, které vyžadovaly celkovou anestezii, musí být dokončeny alespoň 2 týdny před podáním první intervence ve studii. Operace vyžadující regionální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před podáním první intervence studie a účastníci by měli být zotaveni.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 4 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní vymývací procedura.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Neschopnost užívat perorální léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost tazemetostatu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Venózní tromboembolismus nebo plicní embolie během posledních 3 měsíců před zahájením studijní medikace.
• Subjekty, které podstoupily alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před studijní léčbou. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Těhotné ženy nebo kojící subjekty nebo očekávané početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Pacient v době podpisu souhlasu aktuálně užívá jakékoli nelegální drogy nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu)
• Má známé psychiatrické poruchy, které by narušovaly spolupráci s požadavkem studie.