EZH2 抑制剂、他泽美司他和 PD-1 阻断剂用于治疗晚期非小细胞肺癌

纳入标准：

• 为试验提供书面知情同意/同意。 试验同意书包括未来的生物医学研究。

• 在签署知情同意书之日年满 18 岁且组织学确诊为晚期非小细胞肺癌的男性/女性参与者，他们从化疗（铂类）-免疫疗法、免疫疗法单药或免疫免疫疗法取得进展作为一线或二线治疗的联合疗法将被纳入本研究。 （研究不允许未接受过免疫治疗的患者。）

  ;不允许有 EGFR 或 ALK 致敏突变的患者。

• 参与者必须在使用抗 PD-1/L1 mAb 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1治疗进展的定义是满足以下所有标准：

  1. 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/L1 单克隆抗体。
  2. 根据 RECIST v1.1 的定义，在抗 PD-1/L1 后已证明疾病进展。 在没有快速临床进展（如 4.c 中所定义）的情况下，PD 的初始证据将通过从第一次记录的疾病进展之日起不少于 4 周的第二次评估来确认。

  3. 在最后一剂抗 PD-1/L1 mAb 给药后的 12 周内，已记录到疾病进展。

     1. 根据 iRECIST 确定进行性疾病。
     2. 该决定由研究者做出。 一旦确认疾病进展，疾病进展文件的初始日期将被视为疾病进展的日期。
• 根据研究者和现场放射科医师的评估，根据 RECIST v1.1 具有可测量的疾病。
• 提供了存档的肿瘤样本或新获得的肿瘤病灶核心或切除活检。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片，如果有合适的存档组织样本，则可酌情进行预处理活检。
• 足够的器官功能。 （必须在研究干预开始前 10 天内）中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1500/mm3 血小板计数 100,000/mm3 血红蛋白 9 g/dL，无需造血生长因子或输血支持。

血清肌酐 1.5 x ULN（正常上限），或 24 小时肌酐清除率 30 毫升/分钟。 （注意：如果基线血清肌酐在正常范围内，则无需确定肌酐清除率）总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者的血清胆红素 1.5 x ULN 或直接胆红素 ULN。

对于有肝转移的受试者，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 2.5 ULN 或 5XULN。

对于有肝转移的受试者，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 2.5 ULN 或 5XULN。

如果 2.5 X ULN 血清白蛋白 2.5g/dL，则碱性磷酸酶 2.5 X ULN 肝脏部分。 凝血酶原时间 (PT) 1.5 x ULN 和 INR 1.3 部分凝血活酶时间 (PTT) 1.5 ULN。

• 心电图 0-1。
• 根据 III 期患者的安全数据，允许在派姆单抗治疗后 6 个月内接受超过 30 Gy 放射治疗的患者在同步化疗和放疗后接受免疫治疗。
• 有生育能力/生育能力的女性受试者在接受研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或不能确定为阴性，则需要进行血清检测。
• 有生育能力的女性受试者必须愿意使用 5.5.2- 中概述的适当避孕方法 避孕，在最后一剂研究药物后 120 天的研究过程中。
• 男性生育主体必须同意使用 5.5.2- 中概述的适当避孕方法 避孕，从研究药物的第一剂开始到最后一剂治疗后的 120 天，在此期间不要捐献精子。

注意：对于男性和女性受试者，如果这是生活方式或首选的避孕方法，则禁欲是可以接受的。

• 已提供存档的肿瘤组织样本或新获得的先前未照射过的肿瘤病变的核心或切除活检。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。 新获得的活组织检查优于存档组织。

排除标准：

• 低到中级神经内分泌肺癌的初步诊断。
• 临床活动性脑转移。 可以招募先前诊断为脑转移的患者，前提是病变已通过放射疗法或手术得到充分治疗，并且在研究开始前至少 1 个月内不需要类固醇。
• 在参加研究之前的 4 周内，目前正在或已经参与了研究药物的研究。

注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参与，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。

注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 1 级或基线。 患有 2 级神经病的参与者可能符合条件。 患有需要治疗或激素替代的 2 级内分泌相关 AE 的参与者可能符合资格

• 之前接触过他泽美司他或其他 EZH2 抑制剂。
• 有对派姆单抗的严重超敏反应史（3 级）。
• 在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身免疫抑制剂的综合征，例如每天超过 10 毫克泼尼松来控制疾病。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性病患者将例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇的患者不会被排除在外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或干燥综合征中稳定的受试者不会被排除在研究之外。
• 患者对人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1 2 抗体）、活动性乙型肝炎（HBsAg 反应性）或丙型肝炎（检测到 HCV RNA）呈阳性；丙型肝炎抗体检测阴性的患者可能不需要进行 RNA 检测。
• 需要类固醇或当前肺炎的非感染性肺炎病史。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活病毒疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
• 服用被称为强 CYP3A4 诱导剂/抑制剂的药物的受试者。 （诱导剂的例子：不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、利福平和圣约翰草；抑制剂的例子：不限于阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、醋竹桃霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁。 完整信息请参考本网站：http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm； http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
• 没有从大手术的任何影响中完全恢复，没有明显的可检测感染。 需要全身麻醉的手术必须在首次研究干预给药前至少 2 周完成。 需要区域/硬膜外麻醉的手术必须在首次研究干预给药前至少 72 小时完成，并且参与者应该康复。
• 在研究干预开始后的 4 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗 2 周）允许进行 1 周的清除。
• 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 不排除已接受潜在治愈性治疗的患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者。
• 无法服用口服药物或吸收不良综合征或任何其他可能损害他泽美司他生物利用度的不受控制的胃肠道疾病（例如，恶心、腹泻或呕吐）。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来。
• 在开始研究药物之前的最后 3 个月内发生静脉血栓栓塞或肺栓塞。
• 接受同种异体组织/实体器官移植的受试者。
• 在研究治疗前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 怀孕的女性受试者或正在哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后的 120 天。
• 患者在签署同意书时正在使用任何非法药物或最近（在过去一年内）有药物滥用史（包括酒精）
• 已知精神疾病会干扰与研究要求的合作。