EZH2-Inhibitor, Tazemetostat und PD-1-Blockade zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie ab. Die Studieneinwilligung schließt zukünftige biomedizinische Forschung ein.

• Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebses haben, die von einer (platinbasierten) Chemo-Immuntherapie, einer Immuntherapie mit Einzelwirkstoff oder einer Immunimmuntherapie fortgeschritten sind Kombinationstherapien als Erst- oder Zweitlinientherapie werden in diese Studie aufgenommen. (Die Studie erlaubt keine Immuntherapie-naiven Patienten.)

  ; Patienten mit EGFR- oder ALK-sensibilisierenden Mutationen nicht zulassen.

• Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem Anti-PD-1/L1-mAb gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

  1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
  2. Hat eine Krankheitsprogression nach Anti-PD-1/L1 gemäß Definition von RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Hinweis auf PD muss durch eine zweite Untersuchung spätestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten Krankheitsprogression bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression (wie in 4.c definiert) vorliegt.

  3. Progressive Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert.

     1. Das Fortschreiten der Erkrankung wird gemäß iRECIST bestimmt.
     2. Diese Feststellung trifft der Ermittler. Sobald die Krankheitsprogression bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der Krankheitsprogression als Datum der Krankheitsprogression.
• Haben Sie eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1, wie vom Prüfarzt und Radiologen vor Ort beurteilt.
• Eine archivierte Tumorprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie der Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen, und die Biopsie vor der Behandlung ist nach eigenem Ermessen möglich, wenn eine geeignete archivierte Gewebeprobe verfügbar ist.
• Ausreichende Organfunktion. (muss innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention liegen) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1500/mm3 Thrombozytenzahl 100.000/mm3 Hämoglobin 9 g/dL ohne Bedarf an hämatopoetischem Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung.

Serum-Kreatinin 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance 30 cc/min. (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Baseline-Serumkreatinin innerhalb der normalen Grenzen liegt.) Serumbilirubin 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN.

Aspartataminotransferase (AST) 2,5 ULN oder 5XULN für Patienten mit Lebermetastasen.

Alaninaminotransferase (ALT) 2,5 ULN oder 5XULN für Patienten mit Lebermetastasen.

Alkalische Phosphatase 2,5 x ULN der Leberfraktion, wenn 2,5 x ULN Serumalbumin 2,5 g/dL. Prothrombinzeit (PT) 1,5 x ULN und INR 1,3 Partielle Thromboplastinzeit (PTT) 1,5 ULN.

• ECOG 0-1.
• Zulassung von Patienten, die eine Strahlentherapie von über 30 Gy innerhalb von 6 Monaten der Pembrolizumab-Behandlung erhielten, angesichts der Sicherheitsdaten von Patienten im Stadium III, die eine Immuntherapie nach gleichzeitiger Chemotherapie und Bestrahlung erhielten.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Behandlung mit der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumtest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in 5.5.2- beschrieben. Empfängnisverhütung, für den Studienverlauf bis 120 Tage nach der letzten Einnahme der Studienmedikation.
• Gebärfähige männliche Probanden müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in 5.5.2- beschrieben. Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studienmedikation bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Therapie und Verzicht auf Samenspenden während dieser Zeit.

Hinweis: Sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden ist Abstinenz akzeptabel, wenn dies der Lebensstil oder die bevorzugte Verhütungsmethode ist.

• Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.

Ausschlusskriterien:

• Primäre Diagnose von niedrigem bis mittlerem Grad an neuroendokrinem Lungenkrebs.
• Klinisch aktive Hirnmetastasen. Patienten mit einer vorherigen Diagnose von zerebralen Metastasen können aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass die Läsionen angemessen mit Strahlentherapie oder Operation behandelt wurden und mindestens einen Monat vor Beginn der Studie keine Steroide erforderlich waren.
• Nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss an einer Studie teilgenommen.

Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien bis Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit Neuropathie Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmende mit endokrin bedingten UE Grad 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können berechtigt sein

• Vorherige Exposition gegenüber Tazemetostat oder anderen EZH2-Inhibitoren.
• Hat eine Vorgeschichte mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion auf Pembrolizumab (Grad 3).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische immunsuppressive Mittel erfordert, wie z. B. mehr als 10 mg Prednison pro Tag, um die Krankheit zu kontrollieren. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung eines Bronchodilatators oder eines lokalen Steroids benötigen, würden nicht ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz stabil sind, oder Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Der Patient ist positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1 2-Antikörper), aktive Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA wird nachgewiesen); Patienten mit negativem Hepatitis-C-Antikörpertest benötigen möglicherweise keinen RNA-Test.
• Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendvirusimpfstoff erhalten oder lebend attenuiert. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Patienten, die Medikamente einnehmen, die als starke CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren bekannt sind. (Beispiele für Induktoren: nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut; Beispiele für Inhibitoren: nicht beschränkt auf Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruit oder Grapefruitsaft. Die vollständigen Informationen finden Sie auf dieser Website: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
• Hat sich nicht vollständig von den Auswirkungen einer größeren Operation ohne signifikante nachweisbare Infektion erholt. Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention abgeschlossen sein. Operationen, die eine Regional-/Epiduralanästhesie erfordern, müssen mindestens 72 Stunden vor der ersten Verabreichung der Studienintervention abgeschlossen sein, und die Teilnehmer sollten sich erholen.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist für die palliative Bestrahlung (2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit von Tazemetostat beeinträchtigen könnten.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Venöse Thromboembolie oder Lungenembolie innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation.
• Patienten, die sich einer allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation unterzogen haben.
• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Studienbehandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Schwangere weibliche Probanden oder Stillende oder die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Der Patient nimmt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung derzeit illegale Drogen oder hatte in letzter Zeit (innerhalb des letzten Jahres) Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol)
• Hat bekannte psychiatrische Störungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.