EZH2-hämmare, Tazemetostat och PD-1-blockad för behandling av avancerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången. Försöksmedgivandet omfattar framtida biomedicinsk forskning.

• Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av avancerad icke-småcellig lungcancer som utvecklats från kemo(platinabaserad)-immunterapi, immunoterapi enskilt medel eller immuno-immuno kombinationsterapier som första eller andra terapilinje kommer att inkluderas i denna studie. (Studien kommer inte att tillåta immunterapinära patienter.)

  ; Tillåt inte patienter med EGFR- eller ALK-sensibiliserande mutationer.

• Deltagarna måste ha kommit vidare i behandlingen med en anti-PD-1/L1 mAb administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
  2. Har visat sjukdomsprogression efter anti-PD-1/L1 enligt definitionen av RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, i frånvaro av snabb klinisk progression (enligt definitionen i 4.c).

  3. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.

     1. Progressiv sjukdom bestäms enligt iRECIST.
     2. Detta beslut fattas av utredaren. När sjukdomsprogression har bekräftats kommer det initiala datumet för sjukdomsprogressionsdokumentation att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.
• Har en mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 som bedömts av utredaren och radiologen på plats.
• Har tillhandahållit arkiverat tumörprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av tumörskada. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas och förbehandlingsbiopsi är godtyckligt om lämpligt arkivvävnadsprov finns tillgängligt.
• Tillräcklig organfunktion. (måste vara inom 10 dagar före start av studieintervention) Absolut antal neutrofiler (ANC) 1500/mm3 Trombocytantal 100 000/mm3 Hemoglobin 9 g/dL utan behov av hematopoetisk tillväxtfaktor eller transfusionsstöd.

Serumkreatinin 1,5 x ULN (Upper Limit of Normal), eller 24-timmars kreatininclearance 30 cc/min. (observera: kreatininclearance behöver inte fastställas om baslinjen serumkreatinin ligger inom normala gränser) Serumbilirubin 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULN.

Aspartataminotransferas (AST) 2,5 ULN eller 5XULN för försökspersoner med levermetastaser.

Alaninaminotransferas (ALT) 2,5 ULN eller 5XULN för försökspersoner med levermetastaser.

Alkaliskt fosfatas 2,5 X ULN av leverfraktion om 2,5 X ULN Serumalbumin 2,5g/dL. Protrombintid (PT) 1,5 x ULN och INR 1,3 Partiell tromboplastintid (PTT) 1,5 ULN.

• ECOG 0-1.
• Att tillåta patienter som fick över 30 Gy strålbehandling inom 6 månader efter pembrolizumab-behandling givet säkerhetsdata från stadium III-patienter fick immunterapi efter samtidig kemoterapi och strålning.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil/reproduktionsförmåga måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får behandling av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumtest att krävas.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i 5.5.2- Preventivmedel, för studieförloppet till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.
• Manliga försökspersoner i barnafödande måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i 5.5.2- Preventivmedel, som börjar med den första dosen av studiemedicin till 120 dagar efter den sista behandlingen och avstår från att donera spermier under denna period.

Obs: både för manliga och kvinnliga försökspersoner är abstinens acceptabel om detta är livsstil eller föredragen preventivmetod.

• Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.

Exklusions kriterier:

• Primär diagnos av låg till medelgrad av neuroendokrin lungcancer.
• Kliniskt aktiva cerebrala metastaser. Patienter med en tidigare diagnos av cerebrala metastaser kan inkluderas, förutsatt att lesioner har behandlats adekvat med strålbehandling eller kirurgi, och att de inte har behövt steroider under minst en månad innan studien påbörjades.
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av en undersökningsagent inom 4 veckor före studieregistreringen.

Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till grad 1 eller baslinje. Deltagare med grad 2 neuropati kan vara berättigade. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar grad 2 som kräver behandling eller hormonersättning kan vara berättigade

• Tidigare exponering för tazemetostat eller andra EZH2-hämmare.
• Har en historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot pembrolizumab (grad 3).
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska immunsuppressiva medel, såsom mer än 10 mg prednison per dag för att kontrollera sjukdomen. Patienter med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara undantag från denna regel. Patient som behöver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokal steroid skulle inte uteslutas. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
• Patienten är positiv för humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1 2-antikroppar), aktiv hepatit B (HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (HCV-RNA detekteras); patienter med negativa hepatit C-antikroppstestning behöver kanske inte RNA-testning.
• Historik av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har fått ett levande virusvaccin eller levande-attenuerat inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
• Försökspersoner som tar mediciner som är kända som starka CYP3A4-inducerare/hämmare. (exempel på inducerare: inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin och johannesört; exempel på inhibitorer: inte begränsat till atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, troleandomycin, vorikonfrukt eller grapefruktjuice. Se denna webbplats för fullständig information: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
• Har inte återhämtat sig helt från några effekter av större operation utan betydande detekterbar infektion. Operationer som krävde generell anestesi måste genomföras minst 2 veckor före första studieinterventionsadministration. Kirurgi som kräver regional/epidural anestesi måste slutföras minst 72 timmar före första administrering av studieintervention och deltagarna bör vara återställda.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 4 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
• Oförmåga att ta oral medicin eller malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av tazemetostat.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Venös tromboembolism eller lungemboli inom de senaste 3 månaderna innan studiemedicinering påbörjas.
• Försökspersoner som genomgått en allogen vävnads-/fastorgantransplantation.
• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före studiebehandling. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Gravida kvinnliga försökspersoner eller ammar, eller som förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Patienten är, vid tidpunkten för undertecknandet av samtycke, aktuell användning av olagliga droger eller har nyligen (inom det senaste året) av missbruk (inklusive alkohol)
• Har kända psykiatriska störningar som skulle störa samarbetet med studiens krav.