Ингибитор EZH2, таземетостат и блокада PD-1 для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Предоставьте письменное информированное согласие/согласие на исследование. Согласие на исследование включает будущие биомедицинские исследования.

• Участники мужского/женского пола в возрасте не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия с гистологически подтвержденным диагнозом распространенного немелкоклеточного рака легкого, который прогрессировал от химиотерапии (на основе платины)-иммунотерапии, иммунотерапии одним агентом или иммуно-иммунотерапии. комбинированная терапия в качестве первой или второй линии терапии будет включена в это исследование. (Исследование не допускает пациентов, ранее не получавших иммунотерапию.)

  ; Не допускать пациентов с сенсибилизирующими мутациями EGFR или ALK.

• Участники должны были пройти курс лечения mAb против PD-1/L1, вводимого либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

  1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
  2. Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/L1, как определено RECIST v1.1. Первоначальные признаки болезни Паркинсона должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через 4 недели с даты первого зарегистрированного прогрессирования заболевания при отсутствии быстрого клинического прогрессирования (как определено в 4.c).

  3. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/L1.

     1. Прогрессирование заболевания определяется по iRECIST.
     2. Это определение выносит следователь. Как только прогрессирование заболевания будет подтверждено, начальная дата документирования прогрессирования заболевания будет считаться датой прогрессирования заболевания.
• Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST v1.1 по оценке исследователя и рентгенолога.
• Предоставили архивный образец опухоли или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения. Фиксированные в формалине и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее, чем предметные стекла, а биопсия перед обработкой является дискреционной, если доступен подходящий архивный образец ткани.
• Адекватная функция органов. (должно быть в течение 10 дней до начала исследовательского вмешательства) Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) 1500/мм3 Количество тромбоцитов 100 000/мм3 Гемоглобин 9 г/дл без необходимости введения гемопоэтического фактора роста или трансфузионной поддержки.

Креатинин сыворотки 1,5 x ULN (верхняя граница нормы), или 24-часовой клиренс креатинина 30 см3/мин. (примечание: клиренс креатинина не нужно определять, если исходный уровень креатинина сыворотки находится в пределах нормы) Билирубин сыворотки 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН.

Аспартатаминотрансфераза (АСТ) 2,5 ВГН или 5 ВГН для пациентов с метастазами в печень.

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) 2,5 ВГН или 5 ВГН для пациентов с метастазами в печень.

Щелочная фосфатаза 2,5 х ВГН фракции печени, если 2,5 х ВГН Альбумин сыворотки 2,5 г/дл. Протромбиновое время (ПВ) 1,5 x ВГН и МНО 1,3. Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) 1,5 ВГН.

• ЭКОГ 0-1.
• Допуск пациентов, получивших лучевую терапию более 30 Гр в течение 6 месяцев лечения пембролизумабом, с учетом данных по безопасности для пациентов стадии III, получавших иммунотерапию после одновременной химиотерапии и облучения.
• Субъекты женского пола с детородным/репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до начала лечения исследуемым препаратом. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется анализ сыворотки.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в 5.5.2- Противозачаточные средства на время исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты деторождения мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в 5.5.2- Контрацепция, начиная с первой дозы исследуемого препарата в течение 120 дней после последней дозы терапии и воздержание от донорства спермы в течение этого периода.

Примечание: воздержание допустимо как для мужчин, так и для женщин, если это образ жизни или предпочтительный метод контрацепции.

• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.

Критерий исключения:

• Первичный диагноз нейроэндокринного рака легкого низкой и средней степени тяжести.
• Клинически активные метастазы в головной мозг. Пациенты с предшествующим диагнозом метастазов в головной мозг могут быть зачислены при условии, что поражения были адекватно обработаны с помощью лучевой терапии или хирургического вмешательства и не нуждались в стероидах в течение по крайней мере одного месяца до начала исследования.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента в течение 4 недель до включения в исследование.

Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией 2 степени могут иметь право на участие. Участники с НЯ 2-й степени, связанными с эндокринной системой, требующие лечения или заместительной гормональной терапии, могут иметь право на участие.

• Предварительное воздействие таземетостата или других ингибиторов EZH2.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на пембролизумаб (степень 3).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет, или документально подтвержденное клинически тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, требующий системных иммунодепрессантов, таких как более 10 мг преднизолона в день для контроля заболевания. Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, нуждающиеся в прерывистом применении бронхолитиков или местных стероидов, не исключаются. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1 2), активный гепатит В (реактивный HBsAg) или гепатит С (обнаружена РНК ВГС); пациентам с отрицательным результатом тестирования на антитела к гепатиту С может не потребоваться тестирование РНК.
• Неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Получил живую вирусную вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
• Субъекты, принимающие лекарства, известные как сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4. (примеры индукторов: не ограничиваясь карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампином и зверобоем; примеры ингибиторов: не ограничиваясь атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, тролеандомицином, вориконазолом и грейпфрутом или грейпфрутовым соком. Пожалуйста, обратитесь к этому веб-сайту для получения полной информации: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
• Не полностью оправился от каких-либо последствий серьезной операции без значительной обнаруживаемой инфекции. Операции, требующие общей анестезии, должны быть завершены не менее чем за 2 недели до первого введения исследуемого вмешательства. Хирургическое вмешательство, требующее регионарной/эпидуральной анестезии, должно быть завершено не менее чем за 72 часа до проведения первого вмешательства в рамках исследования, и участники должны прийти в себя.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 4 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. При паллиативном облучении (2 недели лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• Неспособность принимать пероральные препараты или синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошнота, диарея или рвота), которое может снизить биодоступность таземетостата.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Венозная тромбоэмболия или легочная эмболия в течение последних 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты, перенесшие аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до исследуемого лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Беременные женщины, кормящие грудью или ожидающие зачатия или отцовства в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациент на момент подписания согласия в настоящее время употребляет какие-либо запрещенные наркотики или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь)
• Имеет известные психические расстройства, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.