Inibitore EZH2, Tazemetostat e blocco PD-1 per il trattamento del carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio. Il consenso allo studio include la futura ricerca biomedica.

• Partecipanti di sesso maschile/femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule che è progredito da chemio (a base di platino)-immunoterapia, immunoterapia a singolo agente o immuno-immunoterapia terapie combinate come terapia di prima o seconda linea saranno arruolate in questo studio. (Lo studio non consentirà pazienti na�ve all'immunoterapia.)

  ; Non ammettere pazienti con mutazioni sensibilizzanti EGFR o ALK.

• I partecipanti devono essere progrediti nel trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

  1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
  2. Ha dimostrato la progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione documentata della malattia, in assenza di rapida progressione clinica (come definito in 4.c).

  3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

     1. La malattia progressiva è determinata secondo iRECIST.
     2. Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la progressione della malattia, la data iniziale della documentazione della progressione della malattia sarà considerata la data della progressione della malattia.
• Avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 come valutato dallo sperimentatore e dal radiologo del sito.
• Hanno fornito un campione di tumore d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta della lesione tumorale. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini e la biopsia pretrattamento è discrezionale se è disponibile un campione di tessuto d'archivio idoneo.
• Adeguata funzionalità degli organi. (deve essere entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1500/mm3 Conta piastrinica 100.000/mm3 Emoglobina 9 g/dL senza necessità di fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale.

Creatinina sierica 1,5 x ULN (limite superiore della norma) o clearance della creatinina nelle 24 ore 30 cc/min. (nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica al basale rientra nei limiti normali) Bilirubina sierica 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN.

Aspartato aminotransferasi (AST) 2,5 ULN o 5XULN per soggetti con metastasi epatiche.

Alanina aminotransferasi (ALT) 2,5 ULN o 5XULN per soggetti con metastasi epatiche.

Fosfatasi alcalina 2,5 X ULN della frazione epatica se 2,5 X ULN Albumina sierica 2,5 g/dL. Tempo di protrombina (PT) 1,5 x ULN e INR 1,3 Tempo di tromboplastina parziale (PTT) 1,5 ULN.

• ECOG 0-1.
• Consentire ai pazienti che hanno ricevuto una radioterapia superiore a 30 Gy entro 6 mesi dal trattamento con pembrolizumab, dati i dati sulla sicurezza del paziente in stadio III, hanno ricevuto l'immunoterapia dopo chemioterapia e radiazioni concomitanti.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile/potenziale riproduttiva devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere il trattamento con il farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test del siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato in 5.5.2- Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato al punto 5.5.2- Contraccezione, a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di terapia e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Nota: sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita o il metodo preferito di contraccezione.

• Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi primaria di carcinoma polmonare neuroendocrino di grado da basso a intermedio.
• Metastasi cerebrali clinicamente attive. Possono essere arruolati pazienti con una precedente diagnosi di metastasi cerebrali, a condizione che le lesioni siano state adeguatamente trattate con radioterapia o chirurgia e non abbiano richiesto steroidi per almeno un mese prima dell'inizio dello studio.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi a causa di precedenti terapie al grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado 2 possono essere idonei. I partecipanti con eventi avversi di grado 2 correlati al sistema endocrino che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere idonei

• Precedente esposizione a tazemetostat o altri inibitori EZH2.
• Ha una storia di grave reazione di ipersensibilità a pembrolizumab (grado 3).
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede agenti immunosoppressori sistemici, come più di 10 mg di prednisone al giorno per controllare la malattia. I pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o steroidi locali non sarebbero esclusi. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio.
• Il paziente è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1 2), all'epatite B attiva (HBsAg reattivo) o all'epatite C (viene rilevato l'RNA dell'HCV); i pazienti con test per gli anticorpi dell'epatite C negativi potrebbero non aver bisogno del test dell'RNA.
• Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• - Ha ricevuto un vaccino con virus vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Soggetti che assumono farmaci noti come forti induttori/inibitori del CYP3A4. (esempi di induttori: non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni; esempi di inibitori: non limitati a atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, troleandomicina, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo. Si prega di fare riferimento a questo sito Web per le informazioni complete: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
• Non si è completamente ripreso dagli effetti di un intervento chirurgico importante senza un'infezione rilevabile significativa. Gli interventi chirurgici che hanno richiesto l'anestesia generale devono essere completati almeno 2 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. La chirurgia che richiede l'anestesia regionale/epidurale deve essere completata almeno 72 ore prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio e i partecipanti devono essere recuperati.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 4 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (2 settimane di radioterapia) per le malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
• Incapacità di assumere farmaci per via orale o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di tazemetostat.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Tromboembolia venosa o embolia polmonare negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Soggetti che hanno subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima del trattamento in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il paziente, al momento della firma del consenso, fa uso corrente di droghe illecite o ha avuto una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di sostanze (incluso l'alcol)
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici che interferirebbero con la collaborazione con il requisito dello studio.