Raná duševní odezva – studie EMRE (EMRE)

1.1 Genderová dysforie (GD) je v současnosti ve Švédsku psychiatrickou diagnózou. Aby pacient splnil kritéria podle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10), musí prokázat silnou a trvalou mezipohlavní identifikaci spojenou s přetrvávajícím nepohodlím s jeho pohlavím. MKN-10 používá termín „transsexualismus“ spíše než „genderová dysforie“. Pro účely této studie se omezujeme na dospělé transgender muže tím, že definujeme transsexualismus v souladu s diagnostickými kritérii pro MKN-10.

GD je spojena se značným utrpením, sníženou kvalitou života a vysokými vlastními postiženími. Komorbidita s jinými psychiatrickými diagnózami je vysoká a tento stav je spojen se stresem a diskriminací menšin.

1.2 Gender potvrzující hormonální terapie Zkřížená pohlavní hormonální terapie (CHT) je ve většině případů důležitou součástí genderově potvrzující péče o binární translidí. U trans mužů (přidělených žen při narození) se CHT obvykle skládá ze samotného testosteronu. Způsob podání je buď topický gel nebo intramuskulární injekce. V této studii jsou subjekty následně léčeny testosteronem prostřednictvím intramuskulární injekce.

1.3 Účinky estradiolu na mozek Estradiol je převládající estrogen používaný jako součást CHT u trans žen. U trans mužů jsou celkové hladiny estradiolu sníženy na hladiny ekvivalentní hladinám cis-men prostřednictvím negativní zpětné vazby z podávání testosteronu. Estradiol je steroidní hormon, který snadno difunduje přes buněčnou membránu a hematoencefalickou bariéru (BBB), a tak ovlivňuje mozek.

Náhlé poklesy koncentrací estradiolu a přetrvávající nedostatek estradiolu jsou spojeny se změnami nálad. Předpokládanou příčinou je účinek estradiolu na dopaminergní, cholinergní, gama-aminomáselnou kyselinu (GABA) ergní, glutamátergní a serotonergní neurotransmisi. Estradiol zvyšuje hladiny serotoninu a dalších monoaminů v synapsi ovlivněním monoaminooxidázy a intraneuronální transportní aktivity serotoninu. Bylo také navrženo zvýšit vazebná místa v oblastech mozku relevantních pro náladu a poznávací schopnosti a zvýšit vazbu na serotoninový receptor 2A - nejběžnější serotoninový receptor v mozku.

1.4 Účinky testosteronu na mozek Testosteron je steroidní hormon, který snadno difunduje přes BBB a buněčnou membránu. Účinky jsou zprostředkovány hlavně prostřednictvím androgenního receptoru (AR).

Testosteron může ovlivnit cílové buňky přímo nebo konverzí na účinnější formu dihydrotestosteronu (DHT) nebo konverzí na estradiol. Testosteron i DHT působí přímo na AR, ale DHT k němu má vyšší afinitu. Enzymy, které zprostředkovávají přeměnu testosteronu na DHT nebo estradiol (5-alfa-reduktáza, respektive aromatáza), se mezi různými tkáněmi liší. Aromatáza se hojně vyskytuje v částech centrálního nervového systému (CNS), což naznačuje, že účinky testosteronu mohou být zprostředkovány konverzí na estradiol.

Serotonin hraje ústřední roli v náladě, regulaci stresu a poznávání. Testosteron ovlivňuje serotoninovou signalizaci, ačkoli serotonergní neurony neexprimují androgenní receptory. Studie pozitronové emisní tomografie (PET) ukázala, že hladiny testosteronu v séru korelují se zástupnou mírou tonusu serotoninu u zdravých mužů, což naznačuje, že muži s vysokým sérovým testosteronem mají vyšší serotonergní tonus. Klinický význam toho však není jasný.

Několik studií ukazuje, že testosteron hraje důležitou roli v sexuální touze, sexuálních myšlenkách a sexuální aktivitě u mužů. Korelace mezi testosteronem a agresivitou byla důkladně studována. Fyzicky a verbálně agresivní chování koreluje s vysokými hladinami testosteronu v plazmě, zatímco mírné suprafyziologické hladiny nevykazují žádnou změnu v agresivitě.

Několik studií naznačuje souvislost mezi depresí a hypogonadismem u mužů. Tyto stavy sdílejí příznaky, jako je deprese, únava, snížené libido, snížená energie a snížená obecná radost ze života. Nižší hladiny testosteronu byly zjištěny u depresivních mužů ve srovnání se zdravými kontrolami a tyto příznaky lze zmírnit léčbou testosteronem. Kromě deprese byly studovány korelace mezi několika dalšími duševními chorobami a abnormálními hladinami testosteronu. Nízké hladiny byly zjištěny u schizofrenie a chronických poruch spánku. Vysoké hladiny byly zjištěny u posttraumatického stresu a byly spojovány s nízkou tolerancí stresu u mladých mužů. Bylo hlášeno zlepšení obsedantně-kompulzivní poruchy antiandrogenní terapií, stejně jako zvýšená závažnost symptomů souvisejících s Tourette při léčbě testosteronem.

1.5 Mentální účinky hormonální terapie u trans mužů Konkrétně u trans mužů byla hlášena zvýšená sexuální touha po CHT. Zda jsou tyto změny způsobeny hormonální terapií nebo tím, že zahájení léčby je po často dlouhém období zkoumání vnímáno jako období radosti, není známo. Rovněž byla hlášena snížená citlivost/citlivost po zavedení hormonu. Klinickým pozorováním je, že pacienti pociťují výrazné zlepšení své genderové inkongruence již po krátké době CHT (tj. dlouho předtím, než došlo k jakýmkoli změnám v těle).

2. Hodnocení rizika a přínosu Příčina GD je dnes v podstatě neznámá. Tento stav je považován hlavně za vrozený, kdy abnormální vývoj mozku během doby, kdy se vyvíjí genderová identita a fenotyp, je teorií. Klinicky se tento stav léčí již několik desetiletí adaptací těla na vnímanou identitu pomocí CHT a chirurgie. Spokojenost pacientů s touto léčbou je vysoká a drtivá většina žije zbytek života jako vnímané pohlaví.

Tato studie je důležitá z různých úhlů pohledu. Částečně na otázku, co způsobuje skutečný stav genderové inkongruence, částečně na účinnost skutečné léčby a konečně částečně z pohledu základního výzkumu, kde je mnoho účinků pohlavních hormonů na mozek prozkoumáno málo.

Přínos této studie je tedy velký. Provedení randomizovaných, placebem kontrolovaných studií na trans skupině bylo dlouho považováno za nemožné. Avšak díky tomu, že tato studie byla naplánována po konzultaci s transgender lidmi, byl zkonstruován design, který umožňuje srovnání s placebem.

Pokud jde o rizika, pacienti dostávají injekci Nebida (4 ml/1000 mg) nebo placebo. Toto je standardní klinická léčba, a když je čas na injekční stříkačku číslo dvě (po šesti týdnech), studie končí a placebo skupina pak dostane Nebido podle klinické rutiny.

Rizika injekce jsou dobře známá. Injekce může způsobit lokální bolest a mírný kašel, obojí je přechodné.

3. Cíle: Cílem této studie je zachytit a popsat rané účinky CHT na mozek u trans mužů.

3.1 Primární cíl: Primárním účelem této studie je zkoumat, zda léčba testosteronem poskytuje větší zlepšení prožívání genderové inkongruence ve srovnání s placebem u trans mužů.

3.2 Sekundární cíl: Sekundárním účelem této studie je zkoumat změny sebeúcty, kvality života, sexuální touhy, agrese, deprese/úzkosti, impulzivity a emoční reaktivity během prvních šesti týdnů hormonální léčby ve srovnání s placebem.

3.3 Primární proměnná: Rozdíl v bodech na stupnici transgenderové kongruence mezi zařazením, po dvou týdnech léčby a po šesti týdnech léčby testosteronem nebo placebem.

3.4 Sekundární proměnná: Rozdíl v bodech na Rosenbergově škále sebevědomí, Brunnsvikenově stručné škále kvality života, inventáři sexuální touhy, Buss-Perryho dotazníku agrese, Montgomery Asbergově hodnotící škále deprese, Barrattově škále impulzivity a Perthově škále emoční reaktivity – krátká forma mezi zařazením, po dvou týdnech léčby a po 6 týdnech léčby testosteronem nebo placebem.

4. Návrh studie a postupy

4.1 Celkový design studie Toto je prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 70 jedinci s přiděleným ženským pohlavím při narození a nedávno diagnostikovaným transsexualismem podle MKN-10 (F64.0). Diagnózu transsexualismu stanoví psychiatr, poté je pacient odeslán k endokrinologovi, který sám posoudí vhodnost pro CHT.

Pro tyto pacienty existuje dlouhá, dobře zavedená klinická léčba testosteronem.

Ve studii jsou účastníci léčeni testosteronem (Nebido) ve standardním dávkování podle Souhrnu údajů o přípravku (SmPC) nebo placebem, obojí v injekční formě. Léčba přípravkem Nebido se zahajuje dvěma injekcemi po šesti týdnech a poté každých 12 týdnů. Aby se minimalizovaly odchylky od klinické rutiny, byla proto délka studie stanovena na šest týdnů, po kterých je všem pacientům nabídnuta pokračující léčba podle klinické rutiny.

4.2 Postupy a vývojový diagram Viz postupy a vývojový diagram ve formátu pdf v části „Dokumenty“.

4.3 Postupy biologického odběru vzorků

4.3.1 Manipulace, skladování a ničení biologických vzorků Odběr vzorků pro monitorování bezpečnosti a účinnosti se provádí podle standardu v ANOVA před zařazením (před podáním léku). Následující testy zahrnují S-Testosteron, S-estradiol, S-luteinizační hormon (LH), S-folikuly stimulující hormon (FSH), S-Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), P-aspartátaminotransferázu (ASAT), P-alanin Aminotransferáza (ALAT), S-25-OH-vitamín D, B-hemoglobin (Hb), B-objemová frakce erytrocytů (EVF), B-střední koncentrace hemoglobinu (MCH), B-průměrná korpuskulární koncentrace hemoglobinu (MCHC), B -Koncentrace částic leukocytů (LPK), koncentrace částic B-trombocytů (TPK), P-vápník, P-C-reaktivní protein (CRP), P-fosfát, S-inzulin nalačno, P-glukóza, P-gama-glutamyltransferáza (GGT ), B-hemoglobin A1c, P-lipoprotein s vysokou hustotou (HDL), P-lipoprotein s nízkou hustotou (LDL), P-cholesterol nalačno, P-triglycerid nalačno, P-sodík, S-prolaktin, trijodtyronin bez S ( T3), tyroxin bez S (T4) a S-hormon stimulující štítnou žlázu (TSH). Po 6 týdnech léčby se kontroluje S-Testosteron, S-estradiol, S-LH, S-FSH, S-SHBG. Všechny vzorky jsou analyzovány v laboratoři Fakultní nemocnice Karolinska. Nejsou uloženy žádné vzorky.

4.3.2 Celkový objem krve na studovaný subjekt Celkový objem krve odebrané každému studovanému subjektu během studie je maximálně 40 ml.

4.4 Konec studie Studie končí, když poslední výzkumník dokončí poslední sledování (LSLV).

Studie může být předčasně ukončena, pokud se ukáže, že léčba způsobuje velké množství nežádoucích závažných příhod nebo pokud nelze v přiměřené lhůtě splnit nábor výzkumného personálu. Pokud je studie předčasně ukončena nebo dočasně zastavena, zkoušející o tom neprodleně informuje výzkumné pracovníky a zajistí vhodnou léčbu a sledování. Regulační orgán by měl být informován co nejdříve, nejpozději však do 15 dnů.

O předčasném ukončení studie rozhoduje zadavatel.