Tidlig mental respons - EMRE-undersøgelsen (EMRE)

1.1 Kønsdysfori (GD) er i øjeblikket en psykiatrisk diagnose i Sverige. For at opfylde kriterierne i henhold til International Classification of Diseases (ICD-10) skal patienten demonstrere en stærk og vedvarende identifikation på tværs af køn kombineret med vedvarende ubehag med sit køn. ICD-10 bruger udtrykket "transseksualisme" frem for "kønsdysfori". Til formålet med denne undersøgelse begrænser vi os til voksne transkønnede mænd ved at definere transseksualisme i overensstemmelse med de diagnostiske kriterier for ICD-10.

GD er forbundet med betydelig lidelse, nedsat livskvalitet og høje selvrapporterede handicap. Comorbiditet med andre psykiatriske diagnoser er høj, og tilstanden er forbundet med minoritetsstress og diskrimination.

1.2 Kønsbekræftende hormonbehandling Kønsbekræftende hormonbehandling (CHT) er i de fleste tilfælde en vigtig del af kønsbekræftende pleje af binære transpersoner. Hos transmænd (tildelt kvinder ved fødslen) består CHT normalt af testosteron alene. Administrationsmetoden er enten topisk gel eller intramuskulær injektion. I denne undersøgelse behandles forsøgspersoner følgelig med testosteron gennem intramuskulær injektion.

1.3 Effekter af østradiol på hjernen Østradiol er det overvejende østrogen, der anvendes som en del af CHT hos transkvinder. Hos transmænd sænkes de totale niveauer af østradiol til niveauer svarende til niveauer for cis-mænd gennem negativ feedback fra testosteronadministration. Østradiol er et steroidhormon, der let diffunderer over cellemembranen og blod-hjerne-barrieren (BBB), og dermed påvirker hjernen.

Pludselige fald i østradiolkoncentrationer og vedvarende østradiolmangel er forbundet med humørsvingninger. En foreslået årsag er østradiols virkning på dopaminerg, cholinerg, gamma-aminosmørsyre (GABA) ergisk, glutamaterg og serotonerg neurotransmission. Østradiol øger serotoninniveauer og andre monoaminer i synapsen ved at påvirke monoaminoxidase og intraneuronal serotonintransportaktivitet. Det er også blevet foreslået at øge bindingssteder i områder af hjernen, der er relevante for humør og kognition, og at øge bindingen til serotonin 2A-receptoren - den mest almindelige serotoninreceptor i hjernen.

1.4 Effekter af testosteron på hjernen Testosteron er et steroidhormon, der let diffunderer hen over BBB og cellemembranen. Effekter medieres hovedsageligt via androgenreceptoren (AR).

Testosteron kan påvirke målceller direkte eller gennem omdannelse til den mere potente form for dihydrotestosteron (DHT), eller via omdannelse til østradiol. Både testosteron og DHT virker direkte på AR, men DHT har en højere affinitet for det. De enzymer, der medierer omdannelsen af ​​testosteron til DHT eller østradiol (henholdsvis 5-alfa-reduktase og aromatase), varierer mellem forskellige væv. Aromatase er rigeligt i dele af centralnervesystemet (CNS), hvilket tyder på, at virkningerne af testosteron kan medieres gennem omdannelse til østradiol.

Serotonin spiller en central rolle i humør, stressregulering og kognition. Testosteron påvirker serotoninsignalering, selvom serotonerge neuroner ikke udtrykker androgenreceptorer. En Positron Emission Tomography (PET) undersøgelse viste, at serum testosteron niveauer korrelerer med et proxy mål for serotonin tonus hos raske mænd, hvilket tyder på, at mænd med højt serum testosteron har en højere serotonerg tonus. Den kliniske relevans af dette er dog uklar.

Flere undersøgelser viser, at testosteron spiller en vigtig rolle i seksuel lyst, seksuelle tanker og seksuel aktivitet hos mænd. Korrelationen mellem testosteron og aggression er blevet grundigt undersøgt. Fysisk og verbalt aggressiv adfærd er blevet foreslået at korrelere med høje niveauer af plasma testosteron, mens moderate suprafysiologiske niveauer ikke viser nogen ændring i aggression.

Flere undersøgelser tyder på en sammenhæng mellem depression og hypogonadisme hos mænd. Tilstandene deler symptomer som depression, træthed, nedsat libido, nedsat energi og nedsat generel livsglæde. Lavere testosteronniveauer er blevet fundet hos deprimerede mænd sammenlignet med raske kontroller, og disse symptomer kan afbødes med testosteronbehandling. Ud over depression er sammenhængen mellem flere andre psykiske sygdomme og unormale niveauer af testosteron blevet undersøgt. Lave niveauer er blevet fundet ved skizofreni og kroniske søvnforstyrrelser. Høje niveauer er blevet fundet ved posttraumatisk stress og har været forbundet med lav stresstolerance hos unge mænd. Forbedring af obsessiv-kompulsiv lidelse med antiandrogenbehandling er blevet rapporteret, såvel som øget sværhedsgrad af Tourette-relaterede symptomer med testosteronbehandling.

1.5 Psykiske effekter af hormonbehandling hos transmænd Specifikt hos transmænd er øget seksuel lyst efter CHT blevet rapporteret. Hvorvidt disse ændringer skyldes hormonbehandling eller, at behandlingsstart ses som en glædesperiode efter en ofte lang udredningsperiode vides ikke. Nedsat følsomhed/følsomhed efter hormonindsættelse er også blevet rapporteret. En klinisk observation er, at patienter oplever en markant forbedring af deres kønsinkongruens allerede efter en kort periode med CHT (dvs. længe før der skete ændringer i kroppen).

2. Risiko-benefit vurdering Årsagen til GD er i dag grundlæggende ukendt. Tilstanden betragtes hovedsageligt som medfødt, hvor unormal udvikling af hjernen i den tid kønsidentitet og fænotype udvikler sig er en teori. Klinisk er denne tilstand blevet behandlet i flere årtier med en tilpasning af kroppen til den opfattede identitet ved hjælp af CHT og kirurgi. Patienttilfredsheden med denne behandling er høj, og et overvældende flertal lever resten af ​​deres liv som det opfattede køn.

Denne undersøgelse er vigtig fra en række forskellige perspektiver. Dels vedrørende spørgsmålet om, hvad der forårsager den faktiske tilstand af kønsinkongruens, dels vedrørende effektiviteten af ​​selve behandlingen, og endelig dels ud fra et grundforskningsperspektiv, hvor mange af kønshormonernes påvirkning af hjernen er dårligt undersøgt.

Gevinsten er således stor ved denne undersøgelse. At udføre randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser på transgruppen har længe været anset for umuligt. Men takket være, at denne undersøgelse er planlagt i samråd med transkønnede, er der blevet konstrueret et design, der muliggør sammenligning med placebo.

Med hensyn til risici får patienterne en injektion med Nebido (4 ml/1000 mg) eller placebo. Dette er standard klinisk behandling, og når det er tid til sprøjte nummer to (efter seks uger), afsluttes undersøgelsen, og placebogruppen vil derefter modtage Nebido i overensstemmelse med den kliniske rutine.

Risici ved injektionen er velkendte. Injektionen kan give lokale smerter og en let hoste, de er begge forbigående.

3. Formål: Formålet med denne undersøgelse er at indfange og beskrive de tidlige effekter på hjernen af ​​CHT hos transmænd.

3.1 Primært formål: Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge, om behandling med testosteron giver større forbedring af oplevelsen af ​​kønsinkongruens sammenlignet med placebo hos transmænd.

3.2 Sekundært formål: Det sekundære formål med denne undersøgelse er at undersøge ændringer i selvværd, livskvalitet, seksuel lyst, aggression, depression/angst, impulsivitet og følelsesmæssig reaktivitet i løbet af de første seks uger af hormonbehandling sammenlignet med placebo.

3.3 Primær variabel: Forskellen i point på Transgender Congruence Scale mellem inklusion, efter to ugers behandling og efter seks ugers behandling med testosteron eller placebo.

3.4 Sekundær variabel: Forskellen i point på Rosenberg Self-Esteem Scale, Brunnsviken Brief Quality of Life Scale, Sexual Desire Inventory, Buss-Perry Aggression Questionnaire, Montgomery Asberg Depression Rating Scale, Barratt Impulsiveness Scale og Perth Emotional Reactivity Scale-Short form mellem inklusion, efter to ugers behandling og efter 6 ugers behandling med testosteron eller placebo.

4. Undersøgelsesdesign og -procedurer

4.1 Overordnet studiedesign Dette er en prospektiv, randomiseret, dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af 70 personer med tildelt kvindekøn ved fødslen og for nylig diagnosticeret med transseksualisme i henhold til ICD-10 (F64.0). Diagnosen transseksualisme stilles af en psykiater, hvorefter patienten henvises til en endokrinolog, der foretager sin egen vurdering af egnetheden til CHT.

Der er en lang, veletableret klinisk behandling for disse patienter med testosteron.

I undersøgelsen behandles deltagerne med testosteron (Nebido) i standarddosis ifølge produktresumé (SmPC) eller placebo, begge i injektionsform. Nebido-behandling startes med to injektioner med seks ugers mellemrum og derefter hver 12. uge. For at minimere afvigelser fra klinisk rutine er studielængden derfor sat til seks uger, hvorefter alle patienter tilbydes fortsat behandling efter klinisk rutine.

4.2 Procedurer og flowdiagram Se procedurer og flowdiagram pdf, som findes i "Dokumentafsnittet".

4.3 Biologiske prøveudtagningsprocedurer

4.3.1 Håndtering, opbevaring og destruktion af biologiske prøver. Prøveudtagning til overvågning af sikkerhed og effekt udføres i henhold til standarden hos ANOVA før inklusion (før lægemiddeladministration). Følgende analyser inkluderer S-Testosteron, S-østradiol, S-luteiniserende hormon (LH), S-follikelstimulerende hormon (FSH), S-kønshormonbindende globulin (SHBG), P-aspartataminotransferase (ASAT), P-alanin Aminotransferase (ALAT), S-25-OH-D-vitamin, B-hæmoglobin (Hb), B-erythrocytvolumenfraktion (EVF), B-middelkoncentration hæmoglobin (MCH), B-gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobinkoncentration (MCHC), B - Leukocytpartikelkoncentration (LPK), B-trombocytpartikelkoncentration (TPK), P-Calcium, P-C-Reaktivt protein (CRP), P-phosphat, fastende S-insulin, P-Glucose, P-Gamma-glutamyltransferase (GGT) ), B-hæmoglobinA1c, P-High-density lipoprotein (HDL), fastende P-Low-density lipoprotein (LDL), fastende P-kolesterol, fastende P-triglycerid, P-natrium, S-prolaktin, S-fri triiodothyronin ( T3), S-fri Thyroxin (T4) og S-skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH). Efter 6 ugers behandling kontrolleres S-Testosteron, S-Østradiol, S-LH, S-FSH, S-SHBG. Alle prøver analyseres på Karolinska University Hospital Laboratory. Ingen prøver gemmes.

4.3.2 Samlet volumen blod pr. forsøgsperson Den samlede mængde blod, der tages fra hvert forsøgsperson under undersøgelsen, er maksimalt 40 ml.

4.4 Studieafslutning Studiet afsluttes, når den sidste forsker har gennemført den sidste opfølgning (LSLV).

Undersøgelsen kan afsluttes før tid, hvis det viser sig, at behandlingen medfører en lang række uønskede alvorlige hændelser, eller hvis rekruttering af forskningspersonale ikke kan gennemføres inden for en rimelig tidsfrist. Hvis undersøgelsen afsluttes for tidligt eller midlertidigt stoppes, skal investigator straks informere forskerne herom og sikre passende behandling og opfølgning. Tilsynsmyndigheden bør informeres hurtigst muligt, dog senest inden for 15 dage.

Beslutning om tidlig afslutning af studiet træffes af sponsor.