Risposta mentale precoce - Lo studio EMRE (EMRE)

1.1 La disforia di genere (GD) è attualmente una diagnosi psichiatrica in Svezia. Per soddisfare i criteri secondo la Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-10), il paziente deve dimostrare una forte e persistente identificazione con il genere opposto unita a un persistente disagio con il proprio sesso. L'ICD-10 usa il termine "transessualismo" piuttosto che "disforia di genere". Ai fini di questo studio, ci limitiamo agli uomini transgender adulti definendo il transessualismo secondo i criteri diagnostici per l'ICD-10.

La GD è associata a sofferenza significativa, ridotta qualità della vita e disabilità autodichiarate elevate. La comorbidità con altre diagnosi psichiatriche è elevata e la condizione è legata allo stress e alla discriminazione delle minoranze.

1.2 Terapia ormonale di conferma di genere La terapia ormonale intersessuale (CHT) è nella maggior parte dei casi una parte importante della cura di conferma di genere delle persone trans binarie. Negli uomini trans (donne assegnate alla nascita), il CHT di solito è costituito da solo testosterone. Il metodo di somministrazione è gel topico o iniezione intramuscolare. In questo studio, i soggetti vengono quindi trattati con testosterone attraverso l'iniezione intramuscolare.

1.3 Effetti dell'estradiolo sul cervello L'estradiolo è l'estrogeno predominante utilizzato come parte del CHT nelle donne trans. Negli uomini trans, i livelli totali di estradiolo sono abbassati a livelli equivalenti a quelli degli uomini cis attraverso il feedback negativo della somministrazione di testosterone. L'estradiolo è un ormone steroideo che si diffonde facilmente attraverso la membrana cellulare e la barriera emato-encefalica (BBB), influenzando così il cervello.

Cadute improvvise delle concentrazioni di estradiolo e carenza persistente di estradiolo sono legate agli sbalzi d'umore. Una causa suggerita è l'effetto dell'estradiolo sulla neurotrasmissione dopaminergica, colinergica, dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA), glutamatergica e serotoninergica. L'estradiolo aumenta i livelli di serotonina e altre monoammine nelle sinapsi influenzando la monoammina ossidasi e l'attività di trasporto intraneuronale della serotonina. È stato anche suggerito di aumentare i siti di legame nelle aree del cervello rilevanti per l'umore e la cognizione e di aumentare il legame con il recettore della serotonina 2A, il recettore della serotonina più comune nel cervello.

1.4 Effetti del testosterone sul cervello Il testosterone è un ormone steroideo che si diffonde facilmente attraverso il BBB e la membrana cellulare. Gli effetti sono mediati principalmente dal recettore degli androgeni (AR).

Il testosterone può influenzare le cellule bersaglio direttamente o attraverso la conversione nella forma più potente di diidrotestosterone (DHT) o attraverso la conversione in estradiolo. Sia il testosterone che il DHT agiscono direttamente sull'AR, ma il DHT ha una maggiore affinità per esso. Gli enzimi che mediano la conversione del testosterone in DHT o estradiolo (5-alfa-reduttasi e aromatasi, rispettivamente) variano tra i diversi tessuti. L'aromatasi è abbondante in alcune parti del sistema nervoso centrale (SNC), suggerendo che gli effetti del testosterone possono essere mediati attraverso la conversione in estradiolo.

La serotonina svolge un ruolo centrale nell'umore, nella regolazione dello stress e nella cognizione. Il testosterone influenza la segnalazione della serotonina, sebbene i neuroni serotoninergici non esprimano i recettori degli androgeni. Uno studio sulla tomografia ad emissione di positroni (PET) ha dimostrato che i livelli sierici di testosterone sono correlati con una misura proxy del tono serotoninergico negli uomini sani, suggerendo che gli uomini con livelli elevati di testosterone sierico hanno un tono serotoninergico più elevato. Tuttavia, la rilevanza clinica di questo non è chiara.

Diversi studi dimostrano che il testosterone svolge un ruolo importante nel desiderio sessuale, nei pensieri sessuali e nell'attività sessuale negli uomini. La correlazione tra testosterone e aggressività è stata studiata a fondo. È stato suggerito che il comportamento fisicamente e verbalmente aggressivo sia correlato con alti livelli di testosterone plasmatico, mentre livelli soprafisiologici moderati non mostrano alcun cambiamento nell'aggressività.

Diversi studi suggeriscono un legame tra depressione e ipogonadismo negli uomini. Le condizioni condividono sintomi come depressione, affaticamento, diminuzione della libido, diminuzione dell'energia e diminuzione della gioia generale nella vita. Livelli di testosterone inferiori sono stati riscontrati negli uomini depressi rispetto ai controlli sani e questi sintomi possono essere mitigati con il trattamento con testosterone. Oltre alla depressione, sono state studiate le correlazioni tra diverse altre malattie mentali e livelli anormali di testosterone. Bassi livelli sono stati trovati nella schizofrenia e nei disturbi cronici del sonno. Livelli elevati sono stati riscontrati nello stress post-traumatico e sono stati associati a una bassa tolleranza allo stress nei giovani uomini. È stato segnalato un miglioramento del disturbo ossessivo-compulsivo con la terapia antiandrogena, nonché un aumento della gravità dei sintomi correlati a Tourette con la terapia con testosterone.

1.5 Effetti mentali della terapia ormonale negli uomini trans In particolare negli uomini trans, è stato segnalato un aumento del desiderio sessuale dopo CHT. Non è noto se questi cambiamenti siano dovuti alla terapia ormonale o al fatto che l'inizio del trattamento sia visto come un periodo di gioia dopo un periodo di indagine spesso lungo. È stata segnalata anche una diminuzione della sensibilità/sensibilità dopo l'inserimento dell'ormone. Un'osservazione clinica è che i pazienti sperimentano un netto miglioramento nella loro incongruenza di genere già dopo un breve periodo di CHT (cioè molto prima che si verificassero cambiamenti nel corpo).

2. Valutazione rischio-beneficio La causa della GD è oggi sostanzialmente sconosciuta. La condizione è principalmente considerata congenita in cui lo sviluppo anormale del cervello durante il tempo in cui si sviluppa l'identità di genere e il fenotipo è una teoria. Clinicamente, questa condizione è stata trattata per diversi decenni con un adattamento del corpo all'identità percepita con l'aiuto di CHT e chirurgia. La soddisfazione del paziente per questo trattamento è alta e la stragrande maggioranza vive il resto della propria vita come il genere percepito.

Questo studio è importante da una varietà di prospettive. In parte per quanto riguarda la questione di cosa causi l'effettiva condizione di incongruenza di genere, in parte per quanto riguarda l'efficacia del trattamento effettivo, e infine in parte da una prospettiva di ricerca di base in cui molti degli effetti degli ormoni sessuali sul cervello sono scarsamente studiati.

Il vantaggio è quindi grande con questo studio. L'esecuzione di studi randomizzati e controllati con placebo sul gruppo trans è stata a lungo considerata impossibile. Tuttavia, grazie al fatto che questo studio è stato pianificato in consultazione con persone transgender, è stato costruito un progetto che consente il confronto con il placebo.

In termini di rischi, i pazienti ricevono un'iniezione di Nebido (4ml/1000mg) o placebo. Questo è il trattamento clinico standard e quando è il momento della siringa numero due (dopo sei settimane), lo studio termina e il gruppo placebo riceverà quindi Nebido secondo la routine clinica.

I rischi con l'iniezione sono ben noti. L'iniezione può causare dolore locale e una leggera tosse, entrambi transitori.

3. Obiettivi: Lo scopo di questo studio è catturare e descrivere i primi effetti sul cervello della CHT negli uomini trans.

3.1 Scopo primario: lo scopo principale di questo studio è studiare se il trattamento con testosterone fornisce un miglioramento maggiore nell'esperienza dell'incongruenza di genere rispetto al placebo negli uomini trans.

3.2 Scopo secondario: lo scopo secondario di questo studio è esaminare i cambiamenti nell'autostima, nella qualità della vita, nel desiderio sessuale, nell'aggressività, nella depressione/ansia, nell'impulsività e nella reattività emotiva durante le prime sei settimane di trattamento ormonale rispetto al placebo.

3.3 Variabile primaria: la differenza di punti sulla Transgender Congruence Scale tra inclusione, dopo due settimane di trattamento e dopo sei settimane di trattamento con testosterone o placebo.

3.4 Variabile secondaria: la differenza di punti sulla scala dell'autostima di Rosenberg, sulla scala della qualità della vita breve di Brunnsviken, sull'inventario del desiderio sessuale, sul questionario sull'aggressività di Buss-Perry, sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery Asberg, sulla scala dell'impulsività di Barratt e sulla forma breve della scala sulla reattività emotiva di Perth tra l'inclusione, dopo due settimane di trattamento e dopo 6 settimane di trattamento con testosterone o placebo.

4. Disegno dello studio e procedure

4.1 Disegno complessivo dello studio Si tratta di uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 70 individui con sesso femminile assegnato alla nascita e recentemente diagnosticato transessualismo secondo l'ICD-10 (F64.0). La diagnosi di transessualismo viene fatta da uno psichiatra, dopodiché il paziente viene indirizzato da un endocrinologo che valuta autonomamente l'idoneità alla CHT.

Esiste un trattamento clinico lungo e consolidato per questi pazienti con testosterone.

Nello studio, i partecipanti sono trattati con testosterone (Nebido) a dosaggio standard secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) o con placebo, entrambi in forma di iniezione. Il trattamento con Nebido inizia con due iniezioni a distanza di sei settimane e successivamente ogni 12 settimane. Per ridurre al minimo le deviazioni dalla routine clinica, la durata dello studio è stata quindi fissata a sei settimane, dopodiché a tutti i pazienti viene offerto un trattamento continuato secondo la routine clinica.

4.2 Procedure e diagramma di flusso Consultare i pdf delle procedure e del diagramma di flusso forniti nella "Sezione Documenti".

4.3 Procedure di campionamento biologico

4.3.1 Manipolazione, conservazione e distruzione dei campioni biologici Il campionamento per il monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia viene eseguito secondo lo standard all'ANOVA prima dell'inclusione (prima della somministrazione del farmaco). I seguenti dosaggi includono S-Testosterone, S-Estradiolo, S-Ormone luteinizzante (LH), S-Follicle Stimulating Hormone (FSH), S-Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), P-Aspartato aminotransferasi (ASAT), P-Alanina Aminotransferasi (ALAT), S-25-OH-Vitamina D, B-Emoglobina (Hb), B-Erythrocyte Volume Fraction (EVF), B-Mean Concentration Emoglobina (MCH), B-Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration (MCHC), B -Concentrazione di particelle di leucociti (LPK), concentrazione di particelle di trombociti B (TPK), P-calcio, proteina P-C-reattiva (CRP), P-fosfato, insulina S a digiuno, P-glucosio, P-Gamma-glutamil transferasi (GGT) ), B-EmoglobinaA1c, P-Lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), P-Lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) a digiuno, P-Colesterolo a digiuno, P-Trigliceridi a digiuno, P-Sodio, S-Prolattina, S-Triiodotironina libera ( T3), tiroxina S-free (T4) e ormone stimolante la tiroide S (TSH). Dopo 6 settimane di trattamento vengono controllati S-Testosterone, S-Estradiolo, S-LH, S-FSH, S-SHBG. Tutti i campioni vengono analizzati presso il laboratorio dell'ospedale universitario Karolinska. Nessun campione viene salvato.

4.3.2 Volume totale di sangue per soggetto dello studio Il volume totale di sangue prelevato da ciascun soggetto dello studio durante lo studio è un massimo di 40 ml.

4.4 Fine dello studio Lo studio termina quando l'ultimo ricercatore ha completato l'ultimo follow-up (LSLV).

Lo studio può essere interrotto anticipatamente se risulta che il trattamento provoca un gran numero di eventi gravi indesiderati o se il reclutamento del personale di ricerca non può essere completato entro un termine ragionevole. Se lo studio viene interrotto prematuramente o temporaneamente interrotto, lo sperimentatore ne informa immediatamente i ricercatori e garantisce un trattamento e un follow-up adeguati. L'autorità di regolamentazione dovrebbe essere informata il prima possibile, ma non oltre 15 giorni.

La decisione sulla conclusione anticipata dello studio è presa dallo sponsor.