Early Mental Response – Die EMRE-Studie (EMRE)

1.1 Geschlechtsdysphorie (GD) ist derzeit eine psychiatrische Diagnose in Schweden. Um die Kriterien nach der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD-10) zu erfüllen, muss der Patient eine starke und anhaltende geschlechtsübergreifende Identifikation mit anhaltendem Unbehagen mit seinem Geschlecht nachweisen. ICD-10 verwendet den Begriff „Transsexualität“ und nicht „Geschlechtsdysphorie“. Für die Zwecke dieser Studie beschränken wir uns auf erwachsene Transgender-Männer, indem wir Transsexualität gemäß den diagnostischen Kriterien für ICD-10 definieren.

GD ist mit erheblichem Leiden, reduzierter Lebensqualität und vielen selbstberichteten Behinderungen verbunden. Die Komorbidität mit anderen psychiatrischen Diagnosen ist hoch und die Erkrankung ist mit Minderheitenstress und Diskriminierung verbunden.

1.2 Geschlechtsbestätigende Hormontherapie Die geschlechtsübergreifende Hormontherapie (CHT) ist in den meisten Fällen ein wichtiger Bestandteil der geschlechtsbestätigenden Versorgung von binär trans Menschen. Bei Transmännern (zugewiesene Frauen bei der Geburt) besteht CHT normalerweise nur aus Testosteron. Die Verabreichungsmethode ist entweder ein topisches Gel oder eine intramuskuläre Injektion. In dieser Studie werden die Probanden folglich mit Testosteron durch intramuskuläre Injektion behandelt.

1.3 Wirkungen von Östradiol auf das Gehirn Östradiol ist das vorherrschende Östrogen, das als Teil der CHT bei Transfrauen verwendet wird. Bei Trans-Männern wird der Gesamtspiegel an Östradiol durch negative Rückkopplung von der Testosteronverabreichung auf Werte gesenkt, die denen von Cis-Männern entsprechen. Östradiol ist ein Steroidhormon, das leicht durch die Zellmembran und die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​diffundiert und so das Gehirn beeinflusst.

Ein plötzlicher Abfall der Östradiolkonzentration und ein anhaltender Östradiolmangel sind mit Stimmungsschwankungen verbunden. Eine vermutete Ursache ist die Wirkung von Östradiol auf die dopaminerge, cholinerge, Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-erge, glutamaterge und serotonerge Neurotransmission. Estradiol erhöht den Serotoninspiegel und andere Monoamine in der Synapse, indem es die Monoaminoxidase und die intraneuronale Serotonintransportaktivität beeinflusst. Es wurde auch vorgeschlagen, Bindungsstellen in Bereichen des Gehirns zu erhöhen, die für Stimmung und Kognition relevant sind, und die Bindung an den Serotonin-2A-Rezeptor – den häufigsten Serotonin-Rezeptor im Gehirn – zu erhöhen.

1.4 Wirkungen von Testosteron auf das Gehirn Testosteron ist ein Steroidhormon, das leicht durch die BBB und die Zellmembran diffundiert. Die Wirkungen werden hauptsächlich über den Androgenrezeptor (AR) vermittelt.

Testosteron kann Zielzellen direkt oder durch Umwandlung in die stärkere Form von Dihydrotestosteron (DHT) oder durch Umwandlung in Estradiol beeinflussen. Sowohl Testosteron als auch DHT wirken direkt auf den AR, aber DHT hat eine höhere Affinität dazu. Die Enzyme, die die Umwandlung von Testosteron in DHT oder Östradiol vermitteln (5-Alpha-Reduktase bzw. Aromatase), variieren zwischen verschiedenen Geweben. Aromatase ist in Teilen des zentralen Nervensystems (ZNS) reichlich vorhanden, was darauf hindeutet, dass die Wirkung von Testosteron durch die Umwandlung in Östradiol vermittelt werden kann.

Serotonin spielt eine zentrale Rolle bei Stimmung, Stressregulation und Kognition. Testosteron beeinflusst die Serotonin-Signalgebung, obwohl serotonerge Neuronen keine Androgenrezeptoren exprimieren. Eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie zeigte, dass der Serumtestosteronspiegel mit einem Proxy-Maß des Serotonintonus bei gesunden Männern korreliert, was darauf hindeutet, dass Männer mit hohem Serumtestosteron einen höheren serotonergen Tonus haben. Die klinische Relevanz davon ist jedoch unklar.

Mehrere Studien zeigen, dass Testosteron eine wichtige Rolle bei sexuellem Verlangen, sexuellen Gedanken und sexueller Aktivität bei Männern spielt. Die Korrelation zwischen Testosteron und Aggression wurde gründlich untersucht. Es wurde vermutet, dass körperlich und verbal aggressives Verhalten mit hohen Plasma-Testosteronspiegeln korreliert, während moderate supraphysiologische Spiegel keine Veränderung der Aggression zeigen.

Mehrere Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen Depression und Hypogonadismus bei Männern hin. Die Bedingungen teilen Symptome wie Depression, Müdigkeit, verminderte Libido, verminderte Energie und verminderte allgemeine Lebensfreude. Bei depressiven Männern wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen niedrigere Testosteronspiegel festgestellt, und diese Symptome können durch eine Testosteronbehandlung gemildert werden. Neben Depressionen wurden die Korrelationen zwischen mehreren anderen psychischen Erkrankungen und abnormalen Testosteronspiegeln untersucht. Niedrige Konzentrationen wurden bei Schizophrenie und chronischen Schlafstörungen gefunden. Hohe Werte wurden bei posttraumatischem Stress gefunden und bei jungen Männern mit geringer Stresstoleranz in Verbindung gebracht. Es wurde über eine Verbesserung der Zwangsstörung unter Antiandrogentherapie sowie über eine verstärkte Schwere von Tourette-bedingten Symptomen unter Testosterontherapie berichtet.

1.5 Psychische Wirkungen einer Hormontherapie bei Transmännern Speziell bei Transmännern wurde über ein gesteigertes sexuelles Verlangen nach CHT berichtet. Ob diese Veränderungen auf die Hormontherapie zurückzuführen sind oder darauf, dass der Behandlungsbeginn nach oft langer Untersuchungszeit als Freudenstunde empfunden wird, ist nicht bekannt. Es wurde auch über eine verminderte Empfindlichkeit/Empfindlichkeit nach Hormoninsertion berichtet. Eine klinische Beobachtung ist, dass Patienten bereits nach einer kurzen CHT-Periode (d. h. lange bevor irgendwelche Veränderungen im Körper auftraten).

2. Nutzen-Risiko-Abwägung Die Ursache der GD ist heute weitgehend unbekannt. Der Zustand wird hauptsächlich als angeboren angesehen, wo eine abnormale Entwicklung des Gehirns während der Zeit, in der sich die Geschlechtsidentität und der Phänotyp entwickeln, eine Theorie ist. Klinisch wird dieser Zustand seit mehreren Jahrzehnten mit einer Anpassung des Körpers an die wahrgenommene Identität mit Hilfe von CHT und Chirurgie behandelt. Die Zufriedenheit der Patienten mit dieser Behandlung ist hoch und eine überwältigende Mehrheit lebt den Rest ihres Lebens als das wahrgenommene Geschlecht.

Diese Studie ist in vielerlei Hinsicht wichtig. Teils in Bezug auf die Frage, was den tatsächlichen Zustand der Geschlechtsinkongruenz verursacht, teils in Bezug auf die Wirksamkeit der eigentlichen Behandlung, und schließlich teils aus grundlagenwissenschaftlicher Sicht, wo viele Auswirkungen der Sexualhormone auf das Gehirn schlecht erforscht sind.

Der Nutzen ist also bei dieser Studie groß. Die Durchführung randomisierter, placebokontrollierter Studien an der Transgruppe galt lange Zeit als unmöglich. Dank der Tatsache, dass diese Studie in Absprache mit Transgender-Personen geplant wurde, wurde jedoch ein Design erstellt, das einen Vergleich mit Placebo ermöglicht.

Hinsichtlich der Risiken erhalten die Patienten eine Nebido-Injektion (4 ml/1000 mg) oder ein Placebo. Dies ist eine klinische Standardbehandlung, und wenn es Zeit für Spritze Nummer zwei ist (nach sechs Wochen), endet die Studie und die Placebogruppe erhält Nebido entsprechend der klinischen Routine.

Risiken bei der Injektion sind bekannt. Die Injektion kann lokale Schmerzen und einen leichten Husten verursachen, beides ist vorübergehend.

3. Ziele: Das Ziel dieser Studie ist es, die frühen Auswirkungen von CHT auf das Gehirn von Transmännern zu erfassen und zu beschreiben.

3.1 Primäres Ziel: Das primäre Ziel dieser Studie ist die Untersuchung, ob die Behandlung mit Testosteron bei Transmännern eine größere Verbesserung der Erfahrung von Geschlechtsinkongruenz im Vergleich zu Placebo bewirkt.

3.2 Sekundäres Ziel: Das sekundäre Ziel dieser Studie ist die Untersuchung von Veränderungen des Selbstwertgefühls, der Lebensqualität, des sexuellen Verlangens, der Aggression, der Depression/Angst, der Impulsivität und der emotionalen Reaktivität während der ersten sechs Wochen der Hormonbehandlung im Vergleich zu Placebo.

3.3 Primäre Variable: Der Unterschied in Punkten auf der Transgender-Kongruenzskala zwischen Aufnahme, nach zweiwöchiger Behandlung und nach sechswöchiger Behandlung mit Testosteron oder Placebo.

3.4 Sekundäre Variable: Der Unterschied in Punkten auf der Rosenberg-Selbstwertskala, Brunnsviken Brief Quality of Life Scale, Sexual Desire Inventory, Buss-Perry Aggression Questionnaire, Montgomery Asberg Depression Rating Scale, Barratt Impulsiveness Scale und Perth Emotional Reactivity Scale-Short form zwischen der Aufnahme, nach zweiwöchiger Behandlung und nach 6-wöchiger Behandlung mit Testosteron oder Placebo.

4. Studiendesign und -verfahren

4.1 Gesamtdesign der Studie Dies ist eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 70 Personen, denen bei der Geburt ein weibliches Geschlecht zugewiesen wurde und bei denen kürzlich Transsexualität gemäß ICD-10 (F64.0) diagnostiziert wurde. Die Diagnose Transsexualität wird von einem Psychiater gestellt, woraufhin der Patient an einen Endokrinologen überwiesen wird, der eine eigene Beurteilung der Eignung für die CHT vornimmt.

Es gibt eine lange, gut etablierte klinische Behandlung für diese Patienten mit Testosteron.

In der Studie werden die Teilnehmer mit Testosteron (Nebido) in Standarddosierung gemäß Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) oder Placebo, beides in Injektionsform, behandelt. Die Behandlung mit Nebido wird mit zwei Injektionen im Abstand von sechs Wochen und danach alle 12 Wochen begonnen. Um Abweichungen von der klinischen Routine zu minimieren, wurde die Studiendauer daher auf sechs Wochen festgelegt, danach wird allen Patienten eine Weiterbehandlung gemäß der klinischen Routine angeboten.

4.2 Verfahren und Flussdiagramm Siehe Verfahren und Flussdiagramm im PDF-Format, das im „Dokumentenabschnitt“ bereitgestellt wird.

4.3 Biologische Probenahmeverfahren

4.3.1 Handhabung, Lagerung und Vernichtung biologischer Proben Die Probenahme zur Sicherheits- und Wirksamkeitsüberwachung wird bei ANOVA vor dem Einschluss (vor der Arzneimittelverabreichung) standardmäßig durchgeführt. Die folgenden Assays umfassen S-Testosteron, S-Estradiol, S-Luteinisierendes Hormon (LH), S-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), S-Sex-Hormon-bindendes Globulin (SHBG), P-Aspartat-Aminotransferase (ASAT), P-Alanin Aminotransferase (ALAT), S-25-OH-Vitamin D, B-Hämoglobin (Hb), B-Erythrozytenvolumenanteil (EVF), B-mittlere Hämoglobinkonzentration (MCH), B-mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC), B -Leukozytenpartikelkonzentration (LPK), B-Thrombozytenpartikelkonzentration (TPK), P-Calcium, P-C-reaktives Protein (CRP), P-Phosphat, Nüchtern-S-Insulin, P-Glucose, P-Gamma-Glutamyltransferase (GGT ), B-HämoglobinA1c, P-High-Density-Lipoprotein (HDL), Nüchtern-P-Low-Density-Lipoprotein (LDL), Nüchtern-P-Cholesterin, Nüchtern-P-Triglycerid, P-Natrium, S-Prolaktin, S-freies Trijodthyronin ( T3), S-freies Thyroxin (T4) und S-Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH). Nach 6-wöchiger Behandlung werden S-Testosteron, S-Estradiol, S-LH, S-FSH, S-SHBG überprüft. Alle Proben werden im Labor des Karolinska-Universitätskrankenhauses analysiert. Es werden keine Proben gespeichert.

4.3.2 Gesamtvolumen Blut pro Studienteilnehmer Das Gesamtvolumen an Blut, das jedem Studienteilnehmer während der Studie entnommen wurde, beträgt maximal 40 ml.

4.4 Studienende Die Studie endet, wenn der letzte Forscher das letzte Follow-up (LSLV) abgeschlossen hat.

Die Studie kann vorzeitig beendet werden, wenn sich herausstellt, dass die Behandlung eine Vielzahl unerwünschter schwerwiegender Ereignisse verursacht oder wenn die Rekrutierung von Forschungspersonal nicht innerhalb einer angemessenen Frist erfüllt werden kann. Wird die Studie vorzeitig beendet oder vorübergehend gestoppt, muss der Prüfer die Forscher unverzüglich darüber informieren und eine angemessene Behandlung und Nachsorge sicherstellen. Die Regulierungsbehörde sollte schnellstmöglich, spätestens jedoch innerhalb von 15 Tagen informiert werden.

Die Entscheidung über den vorzeitigen Studienabbruch trifft der Sponsor.