Ранняя психическая реакция — исследование EMRE (EMRE)

1.1 Гендерная дисфория (ГД) в настоящее время является психиатрическим диагнозом в Швеции. Чтобы соответствовать критериям Международной классификации болезней (МКБ-10), пациент должен демонстрировать сильную и стойкую кросс-гендерную идентификацию в сочетании с постоянным дискомфортом от своего пола. МКБ-10 использует термин «транссексуализм», а не «гендерная дисфория». В целях данного исследования мы ограничиваемся взрослыми трансгендерными мужчинами, определяя транссексуализм в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10.

БГ связана со значительными страданиями, снижением качества жизни и высокой инвалидностью, о которой сообщают сами пациенты. Коморбидность с другими психическими диагнозами высока, и это состояние связано со стрессом и дискриминацией меньшинств.

1.2. Гормональная терапия, подтверждающая пол. Кросс-половая гормональная терапия (КГТ) в большинстве случаев является важной частью поддерживающей гендерную терапию помощи бинарным трансгендерам. У транс-мужчин (назначенных женщинам при рождении) КГТ обычно состоит только из тестостерона. Способ введения – местный гель или внутримышечная инъекция. В этом исследовании субъектов последовательно лечили тестостероном посредством внутримышечной инъекции.

1.3 Влияние эстрадиола на головной мозг Эстрадиол является преобладающим эстрогеном, используемым как часть КГТ у трансгендерных женщин. У транс-мужчин общий уровень эстрадиола снижается до уровня, эквивалентного таковому у цис-мужчин, за счет отрицательной обратной связи от введения тестостерона. Эстрадиол представляет собой стероидный гормон, который легко диффундирует через клеточную мембрану и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), воздействуя таким образом на головной мозг.

Внезапное падение концентрации эстрадиола и стойкий дефицит эстрадиола связаны с перепадами настроения. Предполагаемой причиной является влияние эстрадиола на дофаминергическую, холинергическую, гамма-аминомасляную (ГАМК) ергическую, глутаматергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию. Эстрадиол повышает уровень серотонина и других моноаминов в синапсах, влияя на активность моноаминоксидазы и внутринейронального транспорта серотонина. Также было предложено увеличить сайты связывания в областях мозга, связанных с настроением и познанием, и увеличить связывание с рецептором серотонина 2А - наиболее распространенным рецептором серотонина в мозге.

1.4 Влияние тестостерона на головной мозг Тестостерон представляет собой стероидный гормон, который легко диффундирует через ГЭБ и клеточную мембрану. Эффекты опосредованы главным образом через андрогенный рецептор (AR).

Тестостерон может воздействовать на клетки-мишени напрямую или путем преобразования в более мощную форму дигидротестостерона (ДГТ) или путем преобразования в эстрадиол. И тестостерон, и ДГТ действуют непосредственно на АР, но ДГТ имеет более высокое сродство к нему. Ферменты, которые опосредуют превращение тестостерона в ДГТ или эстрадиол (5-альфа-редуктаза и ароматаза соответственно), различаются в разных тканях. Ароматазы много в частях центральной нервной системы (ЦНС), что позволяет предположить, что эффекты тестостерона могут быть опосредованы путем преобразования в эстрадиол.

Серотонин играет центральную роль в настроении, регуляции стресса и познании. Тестостерон влияет на передачу сигналов серотонина, хотя серотонинергические нейроны не экспрессируют рецепторы андрогенов. Исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показало, что уровни тестостерона в сыворотке коррелируют с косвенным показателем тонуса серотонина у здоровых мужчин, предполагая, что мужчины с высоким уровнем тестостерона в сыворотке имеют более высокий серотонинергический тонус. Однако клиническая значимость этого неясна.

Несколько исследований показывают, что тестостерон играет важную роль в сексуальном желании, сексуальных мыслях и сексуальной активности у мужчин. Корреляция между тестостероном и агрессией была тщательно изучена. Было высказано предположение, что физически и вербально агрессивное поведение коррелирует с высокими уровнями тестостерона в плазме, в то время как умеренные супрафизиологические уровни не показывают изменений в агрессии.

Несколько исследований предполагают связь между депрессией и гипогонадизмом у мужчин. Эти состояния имеют общие симптомы, такие как депрессия, усталость, снижение либидо, снижение энергии и снижение общей радости жизни. У мужчин с депрессией были обнаружены более низкие уровни тестостерона по сравнению со здоровыми людьми, и эти симптомы можно смягчить с помощью лечения тестостероном. Помимо депрессии, были изучены корреляции между несколькими другими психическими заболеваниями и аномальными уровнями тестостерона. Низкие уровни были обнаружены при шизофрении и хронических нарушениях сна. Высокие уровни были обнаружены при посттравматическом стрессе и связаны с низкой стрессоустойчивостью у молодых мужчин. Сообщалось об улучшении обсессивно-компульсивного расстройства на фоне антиандрогенной терапии, а также об увеличении тяжести симптомов синдрома Туретта на фоне терапии тестостероном.

1.5 Психические эффекты гормональной терапии у транс-мужчин В частности, у транс-мужчин сообщалось о повышении полового влечения после КГТ. Неизвестно, связаны ли эти изменения с гормональной терапией или с тем фактом, что начало лечения рассматривается как период радости после часто длительного периода исследования. Также сообщалось о снижении чувствительности/чувствительности после введения гормона. Клиническое наблюдение состоит в том, что пациенты испытывают заметное улучшение своего гендерного несоответствия уже после короткого периода КГТ (т.е. задолго до того, как произошли какие-либо изменения в организме).

2. Оценка риска и пользы Причина БГ на сегодняшний день практически неизвестна. Состояние в основном считается врожденным, когда аномальное развитие мозга во время развития гендерной идентичности и фенотипа является теорией. Клинически это состояние лечили в течение нескольких десятилетий адаптацией организма к воспринимаемой идентичности с помощью КГТ и хирургии. Удовлетворенность пациентов этим лечением высока, и подавляющее большинство из них проживает остаток своей жизни в соответствии с предполагаемым полом.

Это исследование важно с разных точек зрения. Частично в связи с вопросом о том, что вызывает фактическое состояние гендерного несоответствия, частично в отношении эффективности фактического лечения и, наконец, частично с точки зрения фундаментальных исследований, где влияние многих половых гормонов на мозг плохо изучено.

Польза от этого исследования велика. Проведение рандомизированных плацебо-контролируемых исследований транс-группы долгое время считалось невозможным. Однако благодаря тому факту, что это исследование было запланировано в консультации с трансгендерными людьми, был разработан дизайн, который позволяет проводить сравнение с плацебо.

Что касается рисков, пациенты получают инъекции Небидо (4 мл/1000 мг) или плацебо. Это стандартное клиническое лечение, и когда придет время для шприца номер два (через шесть недель), исследование закончится, и группа плацебо будет получать Небидо в соответствии с клинической рутиной.

Риски, связанные с инъекцией, хорошо известны. Инъекция может вызвать локальную боль и легкий кашель, оба они преходящие.

3. Цели. Целью данного исследования является выявление и описание ранних эффектов КГТ на мозг у транс-мужчин.

3.1 Основная цель: Основная цель этого исследования — изучить, обеспечивает ли лечение тестостероном большее улучшение опыта гендерного несоответствия по сравнению с плацебо у транс-мужчин.

3.2 Второстепенная цель: Второстепенная цель этого исследования — изучить изменения самооценки, качества жизни, полового влечения, агрессии, депрессии/тревоги, импульсивности и эмоциональной реактивности в течение первых шести недель гормонального лечения по сравнению с плацебо.

3.3 Первичная переменная: разница в баллах по Шкале конгруэнтности трансгендеров между включением, после двух недель лечения и после шести недель лечения тестостероном или плацебо.

3.4 Вторичная переменная: разница в баллах по шкале самооценки Розенберга, краткой шкале качества жизни Брунсвикена, шкале полового влечения, опроснику агрессии Басса-Перри, шкале оценки депрессии Монтгомери Асберга, шкале импульсивности Барратта и шкале эмоциональной реактивности Перта — краткая форма между включением, через две недели лечения и через 6 недель лечения тестостероном или плацебо.

4. Дизайн исследования и процедуры

4.1 Общий дизайн исследования Это проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 70 человек, которым при рождении был присвоен женский пол и недавно диагностированным транссексуализм в соответствии с МКБ-10 (F64.0). Диагноз транссексуализма ставит психиатр, после чего пациента направляют к эндокринологу, который самостоятельно оценивает пригодность для КГТ.

Существует длительное, хорошо зарекомендовавшее себя клиническое лечение этих пациентов с тестостероном.

В ходе исследования участников лечили тестостероном (Небидо) в стандартной дозировке в соответствии с краткими характеристиками продукта (SmPC) или плацебо, оба в форме инъекций. Лечение Небидо начинают с двух инъекций с интервалом в шесть недель, а затем каждые 12 недель. Поэтому, чтобы свести к минимуму отклонения от клинического режима, продолжительность исследования была установлена ​​на уровне шести недель, после чего всем пациентам предлагается продолжение лечения в соответствии с клиническим режимом.

4.2 Процедуры и блок-схемы Процедуры и блок-схемы в формате pdf представлены в разделе «Документация».

4.3 Процедуры отбора биологических проб

4.3.1 Обращение с биологическими образцами, их хранение и уничтожение Отбор проб для мониторинга безопасности и эффективности проводится в соответствии со стандартом ANOVA перед включением (до введения лекарственного средства). Следующие анализы включают S-тестостерон, S-эстрадиол, S-лютеинизирующий гормон (ЛГ), S-фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), Р-аспартатаминотрансферазу (АСАТ), Р-аланин. Аминотрансфераза (ALAT), S-25-OH-витамин D, B-гемоглобин (Hb), B-объемная доля эритроцитов (EVF), B-средняя концентрация гемоглобина (MCH), B-средняя концентрация корпускулярного гемоглобина (MCHC), B -Концентрация лейкоцитарных частиц (LPK), концентрация B-тромбоцитарных частиц (TPK), P-кальций, PC-реактивный белок (CRP), P-фосфат, S-инсулин натощак, P-глюкоза, P-гамма-глутамилтрансфераза (GGT). ), B-гемоглобин A1c, P-липопротеин высокой плотности (HDL), P-липопротеин низкой плотности (LDL) натощак, P-холестерин натощак, P-триглицерид натощак, P-натрий, S-пролактин, S-свободный трийодтиронин ( T3), S-свободный тироксин (T4) и S-тиреотропный гормон (TSH). Через 6 недель лечения проверяют S-Тестостерон, S-Эстрадиол, S-ЛГ, S-ФСГ, S-ГСПГ. Все образцы анализируются в лаборатории больницы Каролинского университета. Образцы не сохраняются.

4.3.2 Общий объем крови на одного субъекта исследования Общий объем крови, взятый у каждого субъекта исследования во время исследования, составляет не более 40 мл.

4.4 Окончание исследования Исследование заканчивается, когда последний исследователь завершил последнее последующее наблюдение (LSLV).

Исследование может быть прекращено досрочно, если выяснится, что лечение вызывает большое количество нежелательных серьезных явлений или если набор исследовательского персонала не может быть выполнен в разумные сроки. Если исследование прекращено преждевременно или временно остановлено, исследователь должен немедленно сообщить об этом исследователям и обеспечить соответствующее лечение и последующее наблюдение. Регулирующий орган должен быть проинформирован как можно скорее, но не позднее, чем в течение 15 дней.

Решение о досрочном прекращении исследования принимает спонсор.